免疫細胞療法治療晚期卵巢癌患者的臨床療效分析

卵巢癌是一種常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。由于早期卵巢癌并無典型癥狀，同時目前臨床也無方便快捷的診斷方法，且大部分人群缺少日常疾病普查習(xí)慣，導(dǎo)致許多患者確診時已為晚期，即使采用手術(shù)方式治療，臨床效果并不理想。免疫治療是一種新輔助治療方式，也被視為唯一有可能治愈癌癥的方式[2]。該治療方式主要將機體對腫瘤細胞的免疫耐受進行破壞，借此強化機體的免疫反應(yīng)，進而達到消除病灶的目的。趨化因子配體18（CCL-18）屬于炎性趨化因子之一，具有調(diào)整腫瘤免疫能力的作用[3]。本研究就晚期卵巢癌患者在化療的同時采用免疫細胞療法治療的效果進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取沈陽市蘇家屯區(qū)婦嬰醫(yī)院婦產(chǎn)科2016年1月至2017年12月收治的360例晚期卵巢癌患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組與試驗組，每組 180例。所有研究對象均經(jīng)病理檢查確診為卵巢癌，肝腎功能正常，無化療禁忌，預(yù)估生存時間不少于5個化療周期；排除免疫系統(tǒng)疾病、重要器官功能障礙、繼發(fā)性卵巢癌、無法正常交流的患者。試驗組患者平均年齡為（46.81±15.02）歲，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移78例，骨轉(zhuǎn)移108例，肝轉(zhuǎn)移102例。對照組患者平均年齡為（45.40±13.88）歲，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移72例，骨轉(zhuǎn)移110例，肝轉(zhuǎn)移98例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者采用化療治療，化療前1 d注射地塞米松（鄭州卓峰制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H41020056）8 mg，連續(xù)注射3 d。化療第1天靜脈滴注多西他賽（揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20174009）60 mg/m2，化療第2天靜脈滴注順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字 H20073653）70 mg/m2，其中順鉑必須經(jīng)過液體水化之后方能用藥，以21 d為1個周期，共治療4個周期。試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上采用免疫細胞療法治療，每個化療周期第 14天經(jīng)皮下注射為患者注入樹突狀細胞，總計4次，并通過靜脈回輸方式為患者注入細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞，分別于治療前和第2次化療后15 d，總計2次。

樹突狀細胞采集過程如下：皮下注射粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（廈門特寶生物工程股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字S10980038），150 μg/次，1次/d，共3 d，于第4天采集患者外周血100 ml，通過血細胞分離機分離出單核細胞，將其與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（50 μg/L）和白細胞介素-4（20 μg/L）置于5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3 d，培養(yǎng)箱溫度控制在38 ℃，采用腫瘤細胞株裂解物進行抗原沖擊，8 d后鏡下觀察到樹突后進行檢測，HLA-DR/CD86＞80%且細菌和真菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性時即已形成成熟樹突狀細胞，進行回輸。

細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞采集過程如下：治療前采集患者外周血50 ml加肝素抗凝，密度離心法取單核細胞后應(yīng)用RPM I1640培養(yǎng)基調(diào)整細胞密度，加干擾素-γ后培養(yǎng)24 h，然后加入CD3和白細胞介素-2，2～3 d更換1次液體，6 d后進行免疫學(xué)檢測，CD3+、CD56+≥50%，CD3+、CD8+細胞≥30%且培養(yǎng)基中細菌、真菌培養(yǎng)結(jié)果及內(nèi)毒素檢測為陰性。將其加入1%人血白蛋白的0.9%氯化鈉注射液后回輸。

1.3 觀察指標 比較兩組患者的臨床療效和 CCL-18水平。

療效判定標準[4]：完全緩解：腫瘤消失4周以上且無轉(zhuǎn)移；部分緩解：持續(xù) 4周以上腫瘤直徑縮小50%以上，且無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：腫瘤直徑縮小少于50%，增大小于25%，并維持4周以上；進展：腫瘤直徑增加 25%以上或有新病灶出現(xiàn)?？傆行剩?）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

CCL-18檢測：化療前后于清晨空腹狀態(tài)下抽取患者肘靜脈血3 ml，將其置入EDTA抗凝管內(nèi)，在正常室溫下放置0.5～1.0 h后，經(jīng)每分鐘3000 r離心5 min得到血清，離心半徑為12.5 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測CCL-18水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0進行數(shù)據(jù)處理，計量資料（CCL-18水平）采用±s表示，組間比較行t檢驗，計數(shù)資料（臨床治療效果）采用%表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05則表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較 試驗組患者治療的總有效率明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 血清 CCL-18水平比較 治療后，兩組患者的血清CCL-18水平均降低，且試驗組患者血清CCL-18水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表 2?！纒)

表2 兩組患者治療前后血清CCL-18水平比較(mmol/L,

3 討論

由于卵巢癌腫瘤細胞具有對相近組織的浸潤作用和遠端轉(zhuǎn)移特性，大部分患者接受手術(shù)與化療治療后雖然病情有所改善，但在數(shù)年之內(nèi)仍會再次復(fù)發(fā)[5]。對于卵巢癌晚期患者病灶范圍較大，癌細胞大范圍擴散可浸潤臨近組織，而傳統(tǒng)手術(shù)與化療無法將腫瘤細胞徹底消除。且若過度化療，又會破壞患者自身免疫功能，促進腫瘤細胞再生。近年來，腫瘤免疫治療方式良好的臨床效果已引起越來越多的學(xué)者重視，其具體機制為免疫系統(tǒng)針對腫瘤抗原靶點產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并產(chǎn)生抗腫瘤的特異性效應(yīng)細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。

目前，臨床關(guān)于腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系仍存在不同認識。部分學(xué)者認為，免疫系統(tǒng)對癌變細胞具有監(jiān)視和查殺功能，但許多弱免疫原性腫瘤細胞又會由于免疫系統(tǒng)的篩選功能得以產(chǎn)生，而該類型腫瘤細胞因缺少免疫原性，不會被免疫系統(tǒng)識別以及攻擊[7]。另有部分學(xué)者提出了“免疫編輯”觀點，其認為腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系可分為如下三個方面：即消除、平衡與逃逸[8]。所謂消除是指免疫系統(tǒng)本身的監(jiān)視與消除功能；平衡則是指形成了弱免疫原性的癌變細胞；逃逸期則代表由于免疫功能存在疏漏，癌變細胞可在該環(huán)境下生存[9]。腫瘤細胞逃逸后在免疫抑制因子或是具有抑制活性的 T細胞作用下，可對機體抗腫瘤免疫效應(yīng)形成一定影響。對于卵巢癌，普遍認為卵巢癌腫瘤細胞具有免疫原性，沒有接受治療的卵巢癌晚期患者自身存在抗腫瘤相關(guān)抗體。本研究所使用的免疫治療方式是將樹突狀細胞與細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞聯(lián)合回輸，借此治愈晚期卵巢癌，結(jié)果顯示，試驗組患者治療的總有效率明顯高于對照組。提示在治療卵巢癌晚期時，聯(lián)合免疫細胞治療方式可有效強化治療效果。

CCL-18又稱為肺激活調(diào)節(jié)趨化因子，具有促進血管生長和白細胞轉(zhuǎn)移功能。若患者患有炎癥反應(yīng)性疾病，該數(shù)值則升高。近年來，有學(xué)者在研究過程中發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的 CCL-18數(shù)值會發(fā)生異常變化，且該數(shù)值變化可視為判斷患者是否患有腫瘤以及預(yù)后情況的指標之一[10]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者治療后血清CCL-18水平下降幅度更為明顯。原因可能在于免疫細胞治療可有效提升治療效果，降低患者血清CCL-18水平。

綜上所述，免疫細胞治療配合化療方式治療晚期卵巢癌臨床效果明顯，可有效降低患者血清 CCL-18水平。