貝伐單抗與培美曲塞及順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌的臨床效果

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在癌癥致死患者中占有較高比例。原發(fā)性肺癌中，肺腺癌約占40%[1]。肺腺癌早期以胸痛、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀為主，與普通呼吸系統(tǒng)疾病區(qū)別不明顯，極易被患者忽視，發(fā)現(xiàn)時往往已進展至晚期且發(fā)生轉移，從而失去手術機會[2]。目前，臨床治療常采用培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療，此方案能夠延長患者的生存周期，提高其生活質(zhì)量，但不良反應較大。本研究收集2016年7月至2017年8月瓦房店市中心醫(yī)院腫瘤科收治的晚期肺腺癌患者 80例，評價貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌的臨床效果及其對血清血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2017年8月瓦房店市中心醫(yī)院腫瘤科收治的晚期肺腺癌患者80例作為研究對象，按照臨床治療方法分為觀察組和對照組，每組 40例。觀察組患者中，男 24例，女16例，年齡 45～77歲，平均（59±12）歲；腫瘤TNM分期：Ⅲb期13例，Ⅳ期27例；初治16例，復治24例。對照組患者中，男22例，女18例，年齡46～80歲，平均（58±11）歲；腫瘤TNM分期：Ⅲb期11例，Ⅳ期29例；初治14例，復治26例。兩組患者基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例納入及排除標準 納入標準：①綜合病史、臨床表現(xiàn)及病理學檢查證實為晚期（Ⅲb/Ⅳ期）肺腺癌；②預計生存期＞3個月；③美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分標準（ECOGPS）≤2分；④患者均自愿簽署了知情同意書，依從性好，可配合檢查治療與隨訪。排除標準：①合并嚴重肝、腎功能不全；②存在精神疾病史、認知功能障礙，無法正常交流；③臨床資料不完整或中途退出、失訪病例。

1.3 治療方法 兩組患者均在化療開始前至少5 d補充葉酸和維生素 B12，葉酸需一直服用到化療結束21 d后，維生素B12需每三個療程補充1次?；熐? d進行保肝、保護胃黏膜治療，化療前30 m in給予5-羥色胺受體拮抗劑及地塞米松以減輕惡心、嘔吐反應。觀察組患者第 1天靜脈滴注貝伐單抗（7.5 mg/kg）+培美曲塞（500 mg/m2），第3天靜脈滴注順鉑（7.50 mg/m2），21 d為1個治療周期，共治療 6個周期。對照組患者治療方案的培美曲塞、順鉑的用法及用量同觀察組，但不給予貝伐單抗，21 d為1個治療周期，共治療6個周期。化療中期若出現(xiàn)骨髓抑制需給予升血藥物，化療結束后均給予托烷司瓊5 mg。

1.4 觀察指標 近期療效評價：每兩周進行1次影像學腫瘤評估，根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、惡化（PD）。同時于初診時與治療結束時，采集患者清晨空腹肱靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）水平。

1.5 療效判定標準 完全緩解：病灶徹底消失；部分緩解：病灶最大直徑總和減少超過 30%；穩(wěn)定：病灶面積無變化，或最大直徑總和減少低于 30%；惡化：病灶擴大或轉移[3]。治療總有效率（%）=CR率+PR率，控制率（%）=CR率+PR率+SD率。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以±s表示，VEGF水平組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，兩組治療有效率和控制率組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較 兩組患者均完成6個周期的化療治療，療效評估顯示觀察組治療總有效率與控制率均明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 治療前后 VEGF水平比較 兩組患者初診時VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療結束時，觀察組患者的VEGF水平明顯降低，且顯著低于對照組，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后VEGF水平比較(±s)

組別 例數(shù) 初診時(pg/ml) 治療結束(pg/ml)對照組 40 874±85 91±10觀察組 40 878±87 34±8 t值 0.962 13.477 P值 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

肺腺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，也是肺癌的主要病理類型，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，對人們的生命安全造成極大威脅[4]。隨著醫(yī)學技術的快速發(fā)展，肺腺癌的治療技術越來越先進，靶向藥物治療等新型方法也取得了突破性進展。但目前晚期肺腺癌仍以傳統(tǒng)化療為主，以鉑類為基礎聯(lián)合三代化療藥物仍然是一線標準方案[5]。多種化療藥物聯(lián)合使用可有效延長患者的生存時間，提高生存質(zhì)量，但以順鉑等為基礎的標準化療方案其不良反應發(fā)生率較高。因此，需要尋找一種更加安全可靠的化療方案以增強療效、減少不良反應。

順鉑是治療惡性腫瘤的常用藥物，屬于重金屬化療藥物[6]，通過損傷腫瘤細胞膜結構實現(xiàn)抑制癌細胞DNA復制過程，是晚期非鱗非小細胞肺癌聯(lián)合化療的基礎藥物。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸藥物[7]，通過降低機體內(nèi)胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶和二氫葉酸還原酶的活性抑制腫瘤細胞DNA復制，使腫瘤細胞停滯于DNA合成期，進而實現(xiàn)抗腫瘤目的。由于二者代謝過程和藥理作用不同，臨床應用中可以互相補充，近年作為肺癌常用化療方案進行應用。

VEGF與其受體結合后誘導腫瘤血管生成，能夠調(diào)節(jié)血管通透性和滲漏性，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[8]。一方面，通過增大內(nèi)皮細胞間隙，導致血管通透性增加，使腫瘤細胞獲得更多的營養(yǎng)；另一方面，滲漏性增加導致腫瘤細胞透過血管壁經(jīng)血液向遠處轉移。既往研究發(fā)現(xiàn)[9]，通過阻斷 VEGF因子與其受體結合抑制腫瘤血管生成，近年來抗血管生成治療已經(jīng)成為惡性腫瘤治療的一個新方向。

貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，能夠與 VEGF-A特異性結合，阻斷其與內(nèi)源性VEGF-2相結合，從而抑制VEGF表達，減少腫瘤血液、氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)供應，最終達到抑制腫瘤生長的目的[10]。對于早期腫瘤患者，貝伐單抗通過促進腫瘤營養(yǎng)血管退化達到縮小腫瘤體積的目的；對于中期腫瘤患者，貝伐單抗通過降低血管壁的通透性確保化療藥物到達腫瘤內(nèi)部，從而增強化療藥物的臨床應用效果[11]；對于晚期腫瘤患者，貝伐單抗仍可以通過有效控制腫瘤營養(yǎng)血管再生，從而抑制腫瘤生長，延長患者的生存時間。

本研究表明，觀察組40例患者采用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑治療后，實體瘤控制效果滿意，治療總有效率和控制率分別為67.5%、87.5%，明顯高于對照組的47.5%和70.0%，兩組差異均有統(tǒng)計學意義。此外，觀察組患者治療結束時 VEGF水平明顯降低，低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示貝伐單抗對 VEGF的抑制作用明顯。既往研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗抑制 VEGF后會導致血管舒張釋放減少，從而引起高血壓[12]，故臨床用藥時需要注意患者的血壓變化，并根據(jù)實際情況進行對癥治療。此外，由于本研究樣本量有限，其用藥安全性需要今后進一步擴大樣本量和研究周期進行證實。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑治療晚期肺腺癌較單純化療具有更高的臨床效益，但在應用過程中需注意控制高血壓風險。