三種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療亞洲2型糖尿病患者的療效比較※

翟明明 曲繼平 李佐靜

糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）是一種慢性非傳染性疾病，會嚴重威脅人類的生命健康，并在全世界廣泛流行[1]。近年來，隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展，糖尿病的患病率也在上升，并且以 2型糖尿病為主[2]。2型糖尿病，即成人發(fā)病型糖尿病，病因多樣，治療復(fù)雜。治療方式除了運動治療和控制飲食外，主要通過各種藥物來控制體內(nèi)血糖，如雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）抑制劑等[1]。傳統(tǒng)的治療藥物多依賴于胰島素發(fā)揮功效，但是胰島 B細胞的功能隨著患者病程的不斷進展會進一步減退，使血糖再次失去控制[3]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium glucose co-transporters 2,SGLT2）是降血糖藥物作用的新靶點，在近曲小管前S1節(jié)段表達，負責葡萄糖在腎臟的重吸收[4]。通過抑制SGLT2，SGLT2抑制劑能夠阻斷腎小管對葡萄糖的重吸收，將多余的葡萄糖通過尿液排出，從而降低血糖。SGLT2抑制劑不依賴于胰島素發(fā)揮作用，因此不會影響正常血糖的負反饋調(diào)節(jié)機制，降低了低血糖發(fā)生的風險[3,5,6]。在目前關(guān)于 SGLT2抑制劑的研究中發(fā)現(xiàn)，其可以改善成人2型糖尿病的短期結(jié)果[7]，降低 HbA1c、體重指數(shù)以及空腹血糖[8]，具有一定的降壓作用，這些作用對于治療 2型糖尿病有利[9]。在聯(lián)合用藥方面，SGLT2抑制劑與二甲雙胍合用比單用二甲雙胍，血糖的控制效果更好[3]。但是，使用 SGLT2抑制劑也有導(dǎo)致嚴重尿路感染和增強血液酸性的風險[10]。第一個通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的SGLT2抑制劑是Canagliflozin，第二個上市的是Dapagliflozin。Ipragliflozin于2014年在日本上市[5]。因為SGLT2抑制劑在治療2型糖尿病中的獨特優(yōu)勢，所以SGLT2抑制劑作為一類新型治療糖尿病的藥物，逐漸成為國內(nèi)外的研究熱點。目前已有關(guān)于 SGLT2抑制劑治療有效性的 Meta分析，但是由于藥品上市時間以及臨床費用等問題，還缺少對于不同SGLT2抑制劑療效的比較。不同的SGLT2抑制劑在化學結(jié)構(gòu)等方面不同，其療效存在區(qū)別，對于不同指標的控制效果也存在一定的差異，通過間接比較的方法可以對不同SGLT2抑制劑的療效進行對比。本研究通過收集使用不同SGLT2抑制劑類的藥物治療亞洲 2型糖尿病患者的隨機對照試驗中的相關(guān)數(shù)據(jù)，運用網(wǎng)絡(luò)Meta分析和數(shù)據(jù)包絡(luò)分析的方法，對比了不同SGLT2抑制劑對亞洲患者的治療效果，為臨床合理用藥提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法 Meta分析，又稱薈萃分析，可以對具備特定條件的同一主題的多個小樣本研究進行歸納，是循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的重要手段。Meta分析通過匯總使用了同一治療措施不同研究的試驗結(jié)果，可以對這一治療措施產(chǎn)生的效果進行定量的分析評價。單個試驗由于財力、物力、人力等因素的限制，進行研究的樣本數(shù)量不夠大，有時會導(dǎo)致結(jié)果不夠明顯，使用Meta分析可以對這樣的結(jié)果進行合并分析，擴大樣本容量，提高統(tǒng)計功效[11]。

網(wǎng)絡(luò)Meta分析是一種循證醫(yī)學的新興方法，是在Meta分析基礎(chǔ)上的擴展，包括調(diào)整間接比較和混合治療比較分析[12]。網(wǎng)絡(luò)Meta分析的特點在于其可以對比缺少直接比較證據(jù)的不同干預(yù)措施的治療效果。通過網(wǎng)絡(luò)Meta分析的方法可以比較多種不同的干預(yù)措施，幫助醫(yī)師從中選擇較為合適的治療方案。

1.2 數(shù)據(jù)選取

1.2.1 數(shù)據(jù)來源 本研究檢索的數(shù)據(jù)庫包括 PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane（考克蘭）圖書館和Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時間從數(shù)據(jù)庫建庫至2017年4月。檢索關(guān)鍵詞如下：SGLT2 inhibitors、Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor、dapagliflozin、canagliflozin、empagliflozin、BI-10773、ASP1941、ipragliflozin、tofogliflozin、GSK 189075、remogliflozin。

1.2.2 選擇標準 納入標準：①研究對象為2型糖尿病患者；②試驗類型為隨機對照試驗；③干預(yù)措施：試驗組使用 SGLT2抑制劑治療，對照組使用安慰劑；④患者為亞洲人；⑤結(jié)局指標包括糖化血紅蛋白、空腹血糖、體重。排除標準：①研究對象為動物、健康受試者或1型糖尿病患者；②患者非亞洲人；③非隨機對照試驗；④對照組為其他降糖藥物。

1.2.3 文獻篩選及資料提取 排除重復(fù)文獻后，通過閱讀檢索到的文獻題目和摘要，按照納入和排除標準對文獻進行篩選，并記錄篩選過程，確定所納入的文獻。提取納入文獻的資料，包括研究者的姓名、文獻發(fā)表年份、干預(yù)組用藥、給藥劑量、用藥人群、干預(yù)組人數(shù)、安慰劑組人數(shù)、試驗時間和試驗終點。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本研究采用 RevMan軟件對提取到的數(shù)據(jù)進行有效性分析。連續(xù)型變量需要提取的數(shù)據(jù)分別為對照組和試驗組的樣本量、均值和標準差。連續(xù)型變量單位統(tǒng)一時選擇均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標，單位不統(tǒng)一時選擇標準化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標，采用95%置信區(qū)間（CI）。通過χ2檢驗和I2對納入文獻的異質(zhì)性進行檢驗。當P＞0.1且I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型進行分析；當P≤0.1，I2≥50%時，提示存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。本研究以0.05作為檢驗水準對總效應(yīng)量進行統(tǒng)計學檢驗，當P＜0.05時認為兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果 本研究檢索四個數(shù)據(jù)庫，共計檢索到7457篇文獻。排除重復(fù)文獻后，剩余3246篇文獻，初篩時主要通過閱讀文獻標題和摘要，排除無關(guān)文獻、綜述、病例報告、動物研究等文獻后，剩余76篇文獻，通過閱讀全文，排除非隨機對照試驗、交叉試驗、非安慰劑對照試驗、無結(jié)局指標、無關(guān)藥物、無全文文獻、質(zhì)量較低文獻后，最終納入15篇文獻。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本信息 共納入文獻15篇[13-27]，患者均為亞洲2型糖尿病患者，共計3678例，其中試驗組2558例，對照組1120例，患者來自日本、中國、韓國、印度和中國臺灣，均為隨機對照試驗，并且對照組使用安慰劑，治療時間從12周到24周不等；試驗組使用 SGLT2抑制劑。其中，5項研究使用Dapagliflozin、6項研究使用Ipragliflozin、4項研究使用Luseogliflozin；8項研究為聯(lián)合用藥；6項研究中存在不同給藥劑量。納入文獻臨床試驗的基本信息見表1。

表1 納入文獻臨床試驗的基本信息

2.3 糖化血紅蛋白變化 5項[13-17]研究比較了Dapagliflozin和安慰劑治療前后糖化血紅蛋白的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.41＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Dapagliflozin降低糖化血紅蛋白的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-0.65，95%CI：-0.73～-0.56），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖2。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖3。

6項[18-23]研究比較了Ipragliflozin和安慰劑治療前后糖化血紅蛋白的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=36%，P=0.17＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Dapagliflozin降低糖化血紅蛋白的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-1.10，95%CI：-1.19～-1.01），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖 4。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖5。

4項[24-27]研究比較了 Luseogliflozin和安慰劑治療前后糖化血紅蛋白的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.48＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Luseogliflozin降低糖化血紅蛋白的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-0.66，95%CI：-0.75～-0.56），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖 6。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖7。

比較Dapagliflozin、Ipragliflozin和Luseogliflozin降低糖化血紅蛋白的效果，結(jié)果顯示Ipragliflozin的效果最好，見表2。

表2 三種藥物治療亞洲2型糖尿病患者降低糖化血紅蛋白效果的兩兩比較結(jié)果

2.4 空腹血糖變化 5項[13-17]研究比較了Dapagliflozin和安慰劑治療前后空腹血糖的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=30%＜50%，P=0.22＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Dapagliflozin降低空腹血糖的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-28.43，95%CI：-31.75～-25.12），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖 8。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖9。

6項[18-23]研究比較了Ipragliflozin和安慰劑治療前后空腹血糖的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.49＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Ipragliflozin降低空腹血糖的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-40.39，95%CI：-44.13～-36.65），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖10。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖11。

3項[25-27]研究比較了 Luseogliflozin和安慰劑治療前后空腹血糖的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.54＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Luseogliflozin降低空腹血糖的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-25.35，95%CI：-29.16～-21.54），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖12。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖13。

對比3種SGLT2抑制劑的效應(yīng)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在降低空腹血糖方面，Ipragliflozin的效果最好，見表3。

2.5 體重變化 5項[13-17]研究比較了 Dapagliflozin和安慰劑治療前后患者體重的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.69＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Dapagliflozin在降低體重方面優(yōu)于安慰劑（MD=-1.44，95%CI：-1.66～-1.22），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖14。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖15。

表3 三種藥物治療亞洲2型糖尿病患者降低空腹血糖效

5項[18,20-23]研究比較了 Ipragliflozin和安慰劑治療前后患者體重的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=12%＜50%，P=0.34＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Ipragliflozin在降低體重方面優(yōu)于安慰劑（MD=-1.31，95%CI：-1.52～-1.10），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖16。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖17。

3項[25-27]研究比較了 Luseogliflozin和安慰劑治療前后患者體重的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=21%＜50%，P=0.28＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Luseogliflozin在降低體重方面優(yōu)于安慰劑（MD=-1.54，95%CI：-1.79～-1.29），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），見圖18。觀察漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，見圖19。比較3種SGLT2抑制劑的效應(yīng)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在降低體重方面，Luseogliflozin優(yōu)于其余兩種藥物，見表4。

圖2 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化Meta分析森林圖

圖3 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化漏斗圖

圖4 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化Meta分析森林圖

圖5 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化漏斗圖

圖6 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化Meta分析森林圖

圖7 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化漏斗圖

圖8 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化Meta分析森林圖

圖9 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化漏斗圖

圖10 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化Meta分析森林圖

圖11 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化漏斗圖

圖12 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化Meta分析森林圖

圖13 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化漏斗圖

圖14 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化Meta分析森林圖

圖15 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化漏斗圖

圖16 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化Meta分析森林圖

圖17 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化漏斗圖

圖18 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化Meta分析森林圖

圖19 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化漏斗圖

表4 三種藥物治療亞洲2型糖尿病患者降低體重效果的兩兩比較結(jié)果

3 結(jié)論與建議

3.1 結(jié)論 SGLT2抑制劑是一種新型的降血糖藥物，可以抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，通過尿液排出體內(nèi)多余的葡萄糖，從而降低血糖。本研究運用Meta分析的方法，對不同SGLT2抑制劑治療亞洲2型糖尿病患者的有效性進行了比較。從三個方面比較了Dapagliflozin、Ipragliflozin和Luseogliflozin三種SGLT2抑制劑的有效性，三種藥物的療效均優(yōu)于安慰劑；其中，在降低糖化血紅蛋白和空腹血糖方面，Ipragliflozin的效果更好，在減輕體重方面Luseogliflozin的效果更好。

3.2 建議 因為不同藥物的治療效果有所差異，所以臨床醫(yī)師在實際用藥時需要考慮具體的需要，合理選擇藥物?；颊咛腔t蛋白水平的升高，會直接導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率的升高[28]，針對初診時糖化血紅蛋白較高的患者，應(yīng)使糖化血紅蛋白早期達標[29]；早期糖尿病視網(wǎng)膜病變與空腹血糖之間存在正相關(guān)性[30]，而降低空腹血糖可以降低發(fā)生視網(wǎng)膜病變的風險，因此對于早期糖化血紅蛋白和空腹血糖較高的患者可以優(yōu)先選擇使用 Ipragliflozin治療。對于肥胖型2型糖尿病患者的治療，減輕體重是一個重要的目標[31]，因此對于肥胖患者可以優(yōu)先選擇Luseogliflozin進行治療。

3.3 局限性 雖然，本研究是按照使用SGLT2抑制劑的不同進行合并分析，但是同一藥物的不同研究之間依然有一定異質(zhì)性存在。雖然觀察漏斗圖對稱，但是由于每一種藥物納入的研究數(shù)量都偏少，仍可能存在發(fā)表偏倚；并且，納入的文獻質(zhì)量不高，可能對合并后的結(jié)果造成影響。