奧氮平聯(lián)合齊拉西酮對(duì)老年重度精神分裂癥患者血清學(xué)指標(biāo)和認(rèn)知功能的影響

精神分裂癥為臨床常見(jiàn)疾病，近年來(lái)，在臨床上推廣應(yīng)用的非典型抗精神病藥物可明顯改善治療效果及臨床預(yù)后。奧氮平是一種抗精神病藥物，具有5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5HT）、多巴胺和膽堿能拮抗作用，可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病常見(jiàn)的繼發(fā)性情感癥狀[1]。齊拉西酮作為第二代抗精神病藥物，與 5-羥色胺 2A受體（5-HT2n）親和力較強(qiáng)，可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，具有不良反應(yīng)少和療效明確的特點(diǎn)[2]。本研究就奧氮平聯(lián)合齊拉西酮對(duì)老年重度精神分裂癥患者血清學(xué)指標(biāo)和認(rèn)知功能的影響進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月至2016年2月于本溪市康寧醫(yī)院精神科就診的 148例老年重度精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，按治療方法不同分為對(duì)照組（n=64例）和觀察組（n=84例）。對(duì)照組患者中，男39例，女25例，年齡62～75歲，平均（68.79±4.86）歲，病程2～22個(gè)月，平均（11.42±9.13）個(gè)月；觀察組患者中，男53例，女31例，年齡63～74歲，平均（69.32±4.15）歲，病程2～23個(gè)月，平均（11.31±9.82）個(gè)月。兩組患者性別、年齡和病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分＞60分；③告知患者家屬試驗(yàn)?zāi)康募胺椒?，均簽署了知情同意?shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有自殺企圖或嚴(yán)重攻擊行為患者；②存在藥物和酒精依賴(lài)患者；③凝血功能、內(nèi)分泌異常及心、肝、腎等器質(zhì)嚴(yán)重病變患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者口服奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：1446330A），15 mg/次，1次/d，共6周。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸齊拉西酮膠囊（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20131145），20 mg/次，2次/d，口服，共6周。所有患者治療過(guò)程中均不合并使用其他抗抑郁藥物、精神活性藥物或抗精神病藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清學(xué)指標(biāo) 清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心10 min后，分離上層血清待檢。腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-2（IL-2）采用放射免疫法測(cè)定，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

1.4.2 認(rèn)知功能 采用視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn)和邏輯記憶測(cè)驗(yàn)測(cè)定顳葉認(rèn)知功能；采用威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)和連線測(cè)驗(yàn)進(jìn)行額葉認(rèn)知功能測(cè)定；采用Benton線方向判斷測(cè)驗(yàn)和木塊圖測(cè)驗(yàn)進(jìn)行頂葉認(rèn)知功能測(cè)定。

1.4.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：PANSS減分率≥75%；顯著進(jìn)步：50%≤PANSS減分率＜75%；進(jìn)步：25%≤PANSS減分率＜50%；無(wú)效：PANSS減分率＜25%[4]。總有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。④不良反應(yīng)：藥物不良反應(yīng)評(píng)定采用心電圖、血常規(guī)、血糖、肝腎功能等測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，t檢驗(yàn)比較計(jì)量資料（±s），χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料（%），P＜0.05作為判斷差異顯著性的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療前 TNF-α、IL-6、IL-2、GFAP、BDNF和NGF血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組患者治療后TNF-α、IL-6、IL-2、GFAP、BDNF和NGF血清學(xué)指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 認(rèn)知功能比較 觀察組患者治療后額葉認(rèn)知功能、顳葉認(rèn)知功能及頂葉認(rèn)知功能評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2、表3。

表1 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

TNF-α(ng/ml) IL-6(pg/ml) IL-2(ng/ml)組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 64 0.80±0.25 0.94±0.24 88.22±8.55 96.54±9.21 3.15±0.83 4.17±1.03觀察組 84 0.81±0.21 1.14±0.39 88.36±8.47 103.29±9.42 3.21±0.85 5.23±1.22 t值 0.527 2.337 0.426 3.563 0.519 4.375 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 GFAP（ug/L） BDNF(ug/L) NGF(ug/L)組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 64 2.69±0.39 3.31±0.40 27.54±6.58 33.15±7.27 31.36±7.97 39.22±9.14觀察組 84 2.67±0.40 3.89±0.34 27.31±6.69 39.59±7.49 32.03±8.10 45.80±9.47 t值 0.464 4.617 0.314 4.552 0.511 5.028 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者額葉認(rèn)知功能評(píng)分比較(分,±s)

表2 兩組患者額葉認(rèn)知功能評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 完成分類(lèi)數(shù) 非持續(xù)性錯(cuò)誤 持續(xù)性錯(cuò)誤 思維靈活性 連線B時(shí)間 連線A時(shí)間對(duì)照組 64 4.55±0.40 23.70±8.62 26.66±9.61 108.43±48.67 191.93±55.74 92.17±25.24觀察組 84 4.95±0.49 15.94±7.79 17.57±8.57 67.42±54.76 131.59±48.66 76.39±22.82 t值 4.851 4.678 5.711 4.580 5.309 3.337 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 兩組患者顳葉、頂葉認(rèn)知功能評(píng)分比較(分,±s)

表3 兩組患者顳葉、頂葉認(rèn)知功能評(píng)分比較(分,±s)

顳葉認(rèn)知功能 頂葉認(rèn)知功能組別 例數(shù) 視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn) 邏輯記憶測(cè)驗(yàn) 線方向判斷 木塊圖測(cè)驗(yàn)對(duì)照組 64 7.89±3.12 7.83±2.80 22.12±3.25 8.89±2.73觀察組 84 10.35±3.38 10.56±3.25 24.77±3.49 11.59±3.02 t值 3.138 4.553 3.169 4.427 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 臨床療效比較 對(duì)照組 15例患者無(wú)效，12例患者進(jìn)步，15例患者顯著進(jìn)步，22例患者痊愈，總有效率為76.56%（49/64）；觀察組7例患者無(wú)效，15例患者進(jìn)步，25例患者顯著進(jìn)步，37例患者痊愈，總有效率為 91.67%（77/84）。兩組患者治療的總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.617，P＜0.05）。

2.4 安全性分析 兩組患者治療期間均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，心電圖、肝腎功能、血糖、血常規(guī)及生命體征等均未見(jiàn)明顯異常，輕微不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解。

3 討論

近年來(lái)，在我國(guó)精神分裂癥的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，隨著人口老齡化趨勢(shì)加劇，老年精神分裂癥患者數(shù)量明顯增加。精神分裂癥發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及范圍較廣，但各種學(xué)說(shuō)仍在假說(shuō)階段。部分精神分裂癥與多巴胺和腦內(nèi)5-HT功能異常有關(guān)，所有抗精神疾病藥物均通過(guò)阻斷多巴胺受體或抑制5-HT發(fā)揮作用[5]。盡管第二代抗精神疾病藥物的耐受性總體優(yōu)于第一代藥物，但老年人使用此類(lèi)藥物仍面臨著諸多風(fēng)險(xiǎn)，須充分平衡療效及耐受性的關(guān)系。

齊拉西酮是繼氯氮平、利培酮、奧氮平和哇硫平后上市的第5個(gè)非典型抗精神疾病藥物，也是目前唯一對(duì)去甲腎上腺素、5-HT再攝取均有抑制作用的非典型抗精神疾病藥物。在控制陽(yáng)性癥狀、改善陰性癥狀及提高認(rèn)知功能等方面療效肯定，但有可能導(dǎo)致心電圖QT間期延長(zhǎng)[6]。奧氮平也屬于抗精神疾病藥物，口服吸收良好，常用于精神分裂癥以及躁狂癥的治療。研究顯示，單用奧氮平治療精神分裂癥嚴(yán)重程度明顯下降，且服用時(shí)間越長(zhǎng)，劑量越大，療效越好，但對(duì)于合并糖脂異?；颊?，最佳用藥方案多合并使用抗抑郁藥物或心境穩(wěn)定劑[7]。另有研究顯示，齊拉西酮與奧氮平干預(yù)首發(fā)精神分裂癥療效確切，不良反應(yīng)少，齊拉西酮對(duì)體重指數(shù)和糖脂代謝影響較小，而奧氮平更易導(dǎo)致體重顯著增加和糖代謝異常[8]。本研究結(jié)果顯示，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療老年重癥精神分裂癥患者的臨床有效率顯著高于單獨(dú)使用奧氮平治療的對(duì)照組，且兩組患者治療期間均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。

以往研究表明，精神分裂癥發(fā)病與GFAP、NGF水平密切相關(guān)，且精神分裂癥患者外周血中 BDNF水平低于正常人群，但患者外周血 BDNF濃度低的證據(jù)較“弱”，仍需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證[9]。濕亞平等研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者 IL-4、IL-10、IL-12及IFN-γ存在紊亂，但與精神癥狀嚴(yán)重程度及病程長(zhǎng)短無(wú)相關(guān)性[10]；郝金玉等研究顯示，精神分裂癥患者存在免疫激活現(xiàn)象，白細(xì)胞介素與精神疾病存在一定聯(lián)系[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后 TNF-α、IL-6、IL-2、GFAP、BDNF和 NGF血清學(xué)指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組。

認(rèn)知缺陷在精神分裂癥患者中較為常見(jiàn)，認(rèn)知功能是評(píng)價(jià)精神分裂癥患者病情轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的重要指標(biāo)之一。郝金玉等研究還顯示，齊拉西酮和奧氮平治療精神分裂癥 8周后患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分和WMS評(píng)分較治療前明顯升高，表明其可明顯改善患者的認(rèn)知功能[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療后，其認(rèn)知功能狀態(tài)明顯提高。這說(shuō)明老年重癥精神分裂癥患者的認(rèn)知功能可通過(guò)齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療而得到明顯改善，提高預(yù)后效果。

綜上所述，采用齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療老年重癥精神分裂癥，可有效改善患者血清細(xì)胞因子、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，提高認(rèn)知功能，治療效果顯著，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。