原研與仿制硫酸氫氯吡格雷在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù) 后的經(jīng)濟學(xué)評價

晨 迪 沈愛宗

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interention, PCI）是當(dāng)前臨床治療動脈粥樣硬化的主要方法。硫酸氫氯吡格雷作為二磷酸腺苷（ADP）的受體抑制劑，可以有效減少血小板的聚集，預(yù)防血栓形成，廣泛使用于 PCI術(shù)后。目前，臨床上使用硫酸氫氯吡格雷除原研藥品（商品名：波立維TM）外，還有仿制藥品。本文主要研究硫酸氫氯吡格雷的仿制藥品（商品名：泰嘉TM）。原研藥品波立維療效確切，但價格高昂，不少患者難以負(fù)擔(dān)。國內(nèi)直接討論波立維與泰嘉的經(jīng)濟學(xué)評價的文獻不多，多是通過評價二者的安全性及有效性后再通過成本-效果分析完成的經(jīng)濟學(xué)研究[1]。因此，本文廣泛納入波立維與泰嘉在治療 PCI術(shù)中術(shù)后的安全性及有效性文獻，采用循證醫(yī)學(xué)進行Meta分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 本研究主要比較泰嘉與波立維的安全性、有效性，進一步進行經(jīng)濟學(xué)分析。故檢索數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（wanfang data）及中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）。以“進口硫酸氫氯吡格雷”or“波立維”“國產(chǎn)硫酸氫氯吡格雷”or“泰嘉”“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療”or“PCI”為檢索詞。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為臨床隨機對照試驗；②研究對象為接受 PCI手術(shù)的患者；③干預(yù)措施為分兩組（波立維與泰嘉）治療；④有無隨訪，是否盲法不限；⑤國內(nèi)公開發(fā)表的文獻。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗不符合此文章目的的；②重復(fù)發(fā)表的；③不能提供有效數(shù)據(jù)分析的。

1.3 數(shù)據(jù)提取 從納入文獻中提取本研究需要的信息，如文獻發(fā)表作者、發(fā)表年份、樣本數(shù)量、結(jié)局指標(biāo)（主要心血管不良事件、不良反應(yīng)、血小板聚集率）、隨訪時間、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。

1.4 文獻質(zhì)量評價 納入文獻采用軟件 Cochrane 5.3推薦的風(fēng)險偏倚評估工具評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 納入文獻采用軟件 Cochrane 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用風(fēng)險比（risk ratio,RR）為效應(yīng)指標(biāo)，同時給出 95%置信區(qū)間（95%confidence interval, 95%CI）表達；對試驗中以標(biāo)準(zhǔn)方式對連續(xù)變量進行測量的結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference, WMD）[2]。納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性檢驗采用χ2進行分析。當(dāng)各研究同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型進行分析；當(dāng)各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）時，采用隨機效應(yīng)模型分析。

1.6 經(jīng)濟性分析 根據(jù)納入文獻顯示，如果波立維與泰嘉在Meta分析療效指標(biāo)和不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)上沒有差異，可以認(rèn)為二者有效性與安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故可以采用最小成本分析法對兩種藥物進行經(jīng)濟學(xué)評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程和結(jié)果 通過檢索文獻數(shù)據(jù)庫，共獲得相關(guān)文獻1486篇，通過閱讀題目等篩選后剩余52篇，再通過閱讀全文，根據(jù)納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，最終納入文獻 27篇[3-29]。具體篩選流程見圖1，納入文獻的基本信息見表1，納入文獻的質(zhì)量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 有效性Meta分析

2.2.1 主要心血管不良事件發(fā)生率分析 納入主要心血管不良事件（包擴心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中、靶血管再次重建再次心絞痛等）文獻共有21篇[3-8,10,12-15,17,18,20-26,29]。采用波立維治療與泰嘉治療的樣本量分別為1860例和1794例。異質(zhì)性分析顯示P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在心血管不良事件發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.94，95%CI：0.77～1.15，P=0.54）。見圖 2。

2.2.2 主要心血管不良事件亞組分析 由于隨訪時間的差異，分為短期[8,12]及長期[3-8,10,12-15,17,18,20-26,29]兩個亞組進行分析。在短期隨訪結(jié)果中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為128例和127例。異質(zhì)性分析顯示P=0.87，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在短期心血管不良事件發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.90，95%CI：0.36～2.23，P=0.82）。在長期隨訪結(jié)果中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為1860例和1794例。異質(zhì)性分析顯示P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在長期心血管不良事件發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.94，95%CI：0.76～1.17，P=0.58）。見圖3。

表1 納入研究的基本特征

再次分析納入主要心血管不良事件中的心源性死亡[3,4,6,7,10,13-15,17,20-26]、非致死性心肌梗死[3-7,10,13-14,17,18,20-26]、卒中[4,6,17,18,24,26]三個具體不良事件。①在心源性死亡分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為1359例和1353例，異質(zhì)性分析顯示P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在心源性死亡發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.90，95%CI：0.52～1.56，P=0.72）。②在非致死性心肌梗死分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為1557例和1574例，異質(zhì)性分析顯示P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在非致死性心肌梗死發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.94，95%CI：0.57～1.55，P=0.81）。③在卒中分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為539例和545例，異質(zhì)性分析顯示χ2=0.50，P=0.99，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在卒中發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.34，95%CI：0.45～4.01，P=0.60）。見圖 4。

表2 納入研究的風(fēng)險偏倚評價結(jié)果文獻

圖2 波立維與泰嘉主要心血管不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖3 波立維與泰嘉短期及長期主要心血管不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖4 波立維與泰嘉心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.2.3 血小板聚集率 根據(jù)隨訪時間12個月，納入血小板聚集率的文獻共 2篇[8,10]。異質(zhì)性分析顯示P=0.58，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行 Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在血小板聚集率比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.55，95%CI：-0.24～3.33，P=0.09）。見圖 5。

2.3 安全性Meta分析

2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入不良反應(yīng)的24篇[3-7,9-11,13-25,27-29]文獻中，異質(zhì)性分析顯示P=0.73，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在不良反應(yīng)發(fā)生率方面有統(tǒng)計學(xué)的邊緣顯著（RR=1.17，95%CI：0.98～1.40，P=0.08），表示兩組之間有安全性不同的傾向。見圖6。

圖5 波立維與泰嘉血小板聚集率比較的Meta分析森林圖

圖6 波立維與泰嘉不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 主要不良反應(yīng)發(fā)生率亞組分析 由于隨訪時間的差異，分為短期[11,16,27,28]及長期[3-7,9,10,13-15,17-25,29]兩個亞組進行分析。①短期采用泰嘉治療的樣本量為233例，其中發(fā)生不良反應(yīng)62例；采用波立維治療的樣本量為230例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的46例。異質(zhì)性分析顯示χ2=6.50，P=0.09，I2=54%，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在長期不良反應(yīng)發(fā)生率上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.39，95%CI：0.78～2.47，P=0.26）。②長期采用泰嘉治療的樣本量為1676例，其中發(fā)生不良反應(yīng)153例；采用波立維治療的樣本量為1742例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的143例。異質(zhì)性分析顯示χ2=11.17，P=0.92，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在長期不良反應(yīng)發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.11，95%CI：0.90～1.87，P=0.34）。見圖 7-8。

圖7 波立維與泰嘉短期不良反應(yīng)發(fā)生率分析比較的Meta分析森林圖

圖8 波立維與泰嘉長期不良反應(yīng)發(fā)生率分析比較的Meta分析森林圖

另分析了不良反應(yīng)中胃腸道系統(tǒng)異常[4-7,10,13,15,17-19,23,24,27,28]及皮膚和皮下組織異常[4,7,11,15-19,22-24,27,28]的發(fā)生率。①在胃腸道系統(tǒng)分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為1054例和1046例。異質(zhì)性分析顯示P=0.80，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在胃腸道系統(tǒng)異常的發(fā)生率中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.41，95%CI：1.99～2.02，P=0.06）。②在皮膚和皮下組織異常分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為868例和849例。異質(zhì)性分析顯示χ2=2.35，P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在皮膚和皮下組織異常的發(fā)生率中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.97，95%CI：0.61～1.52，P=0.88）。見圖 9。

2.4 發(fā)表偏倚 對納入研究進行漏斗圖分析，觀察此Meta分析是否存在發(fā)表偏倚。在Reviev Manager 5.3軟件中作圖顯示，以泰嘉和波立維的Meta發(fā)生為結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖顯示，散點在兩側(cè)基本對稱，提示存在較小的發(fā)表偏倚（圖10）。

2.5 敏感性分析 剔除質(zhì)量較差的文獻后，只納入3篇[3,13,26]風(fēng)險評價較好的文獻再次進行Meta分析。主要心血管不良事件[3,13,26]中，異質(zhì)性分析顯示P=0.96，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，泰嘉和波立維在有效性比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.93，95%CI：0.47～1.83，P=0.84），見圖11。在不良事件中，僅2篇[3,13]納入研究，異質(zhì)性分析顯示P=0.50，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，泰嘉和波立維分在安全性比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.91，95%CI：0.35～2.31，P=0.84），見圖 12。

2.6 經(jīng)濟性分析

2.6.1 最小成本分析 最小成本分析是應(yīng)用于具有相同臨床效果的不同治療方案成本之間的差異[30]。由于在前述的Meta分析結(jié)果中，波立維與泰嘉的主要臨床效果分析沒有顯著性差異，僅在短期不良反應(yīng)統(tǒng)計上略有差異，兩種藥物的不良反應(yīng)亞組分析中胃腸道與皮下組織異常方面也沒有顯著性差異。因此，經(jīng)濟性研究擬采用最小成本法進行分析。

圖9 波立維與泰嘉胃腸道系統(tǒng)異常及皮膚和皮下組織異常的發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.6.2 成本確定 本研究的兩種藥物波立維與泰嘉分別為硫酸氫氯吡格雷的進口原研藥品與國內(nèi)仿制藥品。由于有效成分及用法用量皆相同，療效無差異，治療時帶來的醫(yī)療成本也可假設(shè)為相同，故僅以藥品費用作為成本進行比較。藥品價格以目前安徽省某三甲醫(yī)院售價價格為例，波立維售價每盒（規(guī)格：75 mg×7片）119.13元，泰嘉售價每盒（規(guī)格：25 mg×20片）72.98元。成本=每種藥品的單價×每日服藥劑量×治療療程，以說明書推薦劑量每天75 mg，療程1年（365天）計算。波立維計算后1年總成本為 6211.78（119.13/7×365=6211.78）元，泰嘉計算后 1年總成本為 3995.66（72.98/20×3×365=3995.66）元。因此，治療時泰嘉比波立維成本較低。

圖10 波立維與泰嘉主要心臟不良事件發(fā)生率比較的漏斗圖分析

圖11 波立維與泰嘉心血管不良事件發(fā)生率比較Meta分析森林圖

圖12 波立維與泰嘉不良反應(yīng)發(fā)生率比較Meta分析森林圖

2.6.3 敏感性分析 藥物經(jīng)濟研究中數(shù)據(jù)的不確定性對分析結(jié)果會產(chǎn)生影響，因此需要進一步的進行敏感性分析。隨著醫(yī)改政策的深入，國家降低藥品價格、減小患者的用藥負(fù)擔(dān)是必然趨勢。假設(shè)，波立維與泰嘉零售價下降 20%進行敏感性分析，波立維與泰嘉的治療成本分別為4969.43元和3196.53元。泰嘉的治療成本仍然較低，經(jīng)濟性更優(yōu)，說明成本變化不會影響分析結(jié)果。

3 結(jié)論

本研究遵循Cochrane系統(tǒng)評價原則，通過更全面地納入 PCI患者術(shù)后應(yīng)用泰嘉和波立維的臨床試驗進行Meta分析，從而對泰嘉和波立維在PCI中的經(jīng)濟性進行評價。對泰嘉和波立維口服治療后的效果比較得出，國產(chǎn)與進口療效及不良反應(yīng)相仿，而經(jīng)濟性比較顯示泰嘉的治療成本較波立維低，說明泰嘉經(jīng)濟性更高。本研究存在一定的局限性，納入的文獻雖然多，但納入文獻的質(zhì)量普遍偏低，因比較藥品泰嘉為國內(nèi)仿制，未涉及外文文獻的支持，文獻有高度偏倚的可能性，導(dǎo)致分析結(jié)果的不確定性較大。因此，希望今后國內(nèi)能有更多、更規(guī)范、質(zhì)量更高的臨床試驗研究。研究者也能發(fā)表高質(zhì)量的學(xué)術(shù)論文，詳盡清楚地描述研究過程及終點指標(biāo)，從而減少發(fā)表偏倚，為二次評價提供高質(zhì)量的研究依據(jù)。