冠狀動脈旁路移植術(shù)后延長機(jī)械通氣危險因素的Meta分析

王子玉，傅強(qiáng)，王樹英，張斌，劉君玲，孫賀元，閆渭清

延長機(jī)械通氣（prolonged mechanical ventilation，PMV）是美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（STS）確定的一項評價心臟外科手術(shù)預(yù)后的術(shù)后并發(fā)癥，其被定義為接受心臟外科手術(shù)的患者，從離開手術(shù)室到達(dá)重癥監(jiān)護(hù)病房后機(jī)械通氣累計時間超過24 h［1］。在接受體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)（On-pump coronary artery bypass grafting，ONCABG）或非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)（Off-pump coronary artery bypass grafting，OFCABG）的患者中，大約有4.7%～43.7%會發(fā)生術(shù)后PMV［2-7］。冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）后出現(xiàn)PMV的患者早期病死率和多種并發(fā)癥相關(guān)［8-11］，增加患者重癥監(jiān)護(hù)室停留時間和總住院時間［12-14］。國內(nèi)外關(guān)于CABG術(shù)后PMV危險因素的研究主要以術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后相關(guān)因素的病例對照研究為主，并嘗試建立了PMV的預(yù)測模型。但是這些研究中關(guān)于PMV的定義大多不統(tǒng)一，或者得到的獨(dú)立危險因素存在較大差異，或者并非以單純CABG術(shù)后患者為研究對象，導(dǎo)致目前沒有能在臨床上廣泛應(yīng)用的PMV預(yù)測模型，也少見相關(guān)的系統(tǒng)評價和Meta分析可供臨床參考。本研究參考STS關(guān)于PMV的定義，通過Meta分析確定與單純CABG術(shù)后PMV相關(guān)的獨(dú)立危險因素，以期為今后的相關(guān)臨床工作，及建立更好的、可以推廣應(yīng)用的PMV風(fēng)險預(yù)測模型提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，時間從建庫至2018年4月1日，采用標(biāo)題和關(guān)鍵詞檢索。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞：主題詞為coronary artery bypass；自由詞為coronary artery bypass surgery、coronary artery bypass grafting、coronary artery bypass graft、CABG、coronary artery bypasses、aortocoronary bypass、aortocoronary bypasses、prolonged mechanical ventilation、delayed extubation、late extubation、 prolonged invasive ventilation、 ventilator dependency、unsuccessful weaning。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：冠狀動脈旁路移植術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)、延長機(jī)械通氣、機(jī)械通氣時間延長、延遲撤機(jī)、延遲拔管、晚拔管、撤機(jī)失敗。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為病例-對照研究或隊列研究。（2）研究對象為年齡＞18歲，CABG術(shù)后需要機(jī)械通氣的患者。（3）有明確的研究時間和地點(diǎn)。（4）提供病例和對照來源。（5）有明確的樣本量。（6）有明確的PMV定義，即從離開手術(shù)室到達(dá)重癥監(jiān)護(hù)病房后插管機(jī)械通氣累計時間＞24 h，包括24 h內(nèi)撤機(jī)不成功再次行氣管插管機(jī)械通氣的累計時間。（7）危險因素包括人口因素、術(shù)前因素、術(shù)中因素和術(shù)后因素。（8）提供了調(diào)整混雜因素后的比值比（OR）及95%CI，或可通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為OR及95%CI。（9）資料的收集方法科學(xué)，資料分析方法正確。（10）中、英文文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非隨機(jī)對照研究或綜述。（2）CABG同期合并其他手術(shù)（如瓣膜修補(bǔ)或置換術(shù)、主動脈手術(shù)等）。（3）年齡＜18歲。（4）PMV的定義不符合“從離開手術(shù)室到達(dá)重癥監(jiān)護(hù)病房后插管機(jī)械通氣累計時間＞24 h”。（5）未提供調(diào)整混雜因素后的OR及95%CI，或不能通過原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為OR及95%CI。（6）資料收集方法不科學(xué)，和（或）資料分析方法有誤或不提供。（7）重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由提前培訓(xùn)過的2名評價人員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對。如遇到意見分歧，通過討論解決。如果討論不能解決，則提請第三方裁決。設(shè)計資料提取表，資料提取內(nèi)容包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時間、國家、研究對象（年齡、病例來源）、手術(shù)類型、樣本量、性別、延長機(jī)械通氣定義、相關(guān)危險因素（包括調(diào)整混雜因素后的OR及95%CI）等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用觀察性研究的專用質(zhì)量評價工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。根據(jù)NOS量表，從3個方面對每項研究進(jìn)行評估：研究人群選擇、組間可比性、暴露因素（或結(jié)果）的測量。其中對于研究人群選擇和暴露因素（或結(jié)果）的測量兩個方面中的每個條目，可以給予1顆星，即“★”；可比性方面，最多可以給予2顆星。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。異質(zhì)性評價采用Q檢驗和I2檢驗，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價中的標(biāo)準(zhǔn)，P≥0.1，I2≤50%，其異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時，說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。并采用逐步去除單項研究的方法，進(jìn)一步分析異質(zhì)性的來源，若異質(zhì)性過于明顯，且無法解決，則放棄納入Meta分析，采用描述性綜述。對于效應(yīng)量OR的合并，采用一般倒方差（Generic Inverse Variance）的方法，當(dāng)合并效應(yīng)量的結(jié)果P＜0.05，且OR的95%CI不包含1時，認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。Meta分析結(jié)果的敏感性分析也采用逐步去除單項研究的方法，若納入或去除某項研究后，合并的效應(yīng)量沒有發(fā)生統(tǒng)計學(xué)意義的變化，則認(rèn)為Meta分析的結(jié)果是穩(wěn)定的，證實該因素是PMV的獨(dú)立危險因素；若納入或去除某項研究后，合并效應(yīng)量變?yōu)闊o統(tǒng)計學(xué)意義，則認(rèn)為Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定，暫沒有足夠證據(jù)證明該因素是PMV的獨(dú)立危險因素。由于本研究納入研究數(shù)量的限制，未能進(jìn)行針對Meta分析發(fā)表偏倚的評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)檢索策略，計算機(jī)自動檢索671篇文獻(xiàn)，人工檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)5篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)291篇；通過標(biāo)題和摘要排除306篇文獻(xiàn)；全文篩選后排除72篇文獻(xiàn)，分別為：合并其他手術(shù)的文獻(xiàn)26篇，PMV定義非“術(shù)后插管機(jī)械通氣時間＞24 h”的文獻(xiàn)40篇，效應(yīng)量無法獲得的文獻(xiàn)3篇，無法獲得全文的文獻(xiàn)2篇，綜述1篇；最終納入7篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價 納入的7篇文獻(xiàn)全部為病例對照研究，研究對象5 336例，全部來源于醫(yī)院，并行單純CABG，其中女1 343例（25.2%），發(fā)生術(shù)后PMV 558例。納入研究主要報道的CABG術(shù)后PMV的影響因素包括人口因素：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；術(shù)前因素：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、腎功能不全；術(shù)中因素：手術(shù)時間；術(shù)后因素：再次手術(shù)。納入研究的質(zhì)量評價見表1，基本特征見表2。

Tab.1 Quality assessment of included studies表1 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 人口因素

2.3.1.1 年齡 7項研究均嘗試確定年齡與CABG術(shù)后PMV的相關(guān)性，其中4項研究由于未能獲得年齡校正混雜因素后的效應(yīng)量，沒有納入Meta分析。另外3項研究報道了年齡對CABG術(shù)后PMV發(fā)生率的影響，累計以3 182例患者為研究對象。這3項研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0.003，I2=83%），通過逐步去除單項研究的方法發(fā)現(xiàn)，Légaré等［7］的研究可能是異質(zhì)性的來源，原因是其研究中將年齡作為分類變量（年齡＞70歲與≤70歲）。另外2項研究將年齡作為連續(xù)性變量，且不存在明顯異質(zhì)性（P=0.75，I2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析顯示，納入或去除Légaré等［7］的研究，合并效應(yīng)量及統(tǒng)計學(xué)意義并未發(fā)生改變，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，見圖1。高齡是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)年齡每增加5歲，患者CABG術(shù)后發(fā)生PMV的概率增加33.8%。

2.3.1.2 性別 7篇文獻(xiàn)均嘗試探討性別與CABG術(shù)后PMV的相關(guān)性，其中4篇文獻(xiàn)由于未能獲得性別校正混雜因素后的效應(yīng)量，沒有納入Meta分析。另外3篇文獻(xiàn)報道了性別差異對CABG術(shù)后PMV發(fā)病率的影響，累計以3 718例患者為研究對象。3項研究間的異質(zhì)性較大（P=0.07，I2=62%），通過逐步去除單項研究的方法發(fā)現(xiàn)，Mendes等［3］的研究可能是異質(zhì)性的來源。另外2項研究間的異質(zhì)性可以接受（P=0.21，I2=36%），固定效應(yīng)模型合并結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析結(jié)果示：納入或去除Mendes等［3］的研究，合并效應(yīng)量沒有發(fā)生統(tǒng)計學(xué)意義的變化，見圖2。與男性相比，女性是CABG后PMV的獨(dú)立危險因素，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)女性患者發(fā)生PMV的概率比男性高92%。

2.3.1.3 BMI 4項研究嘗試探討B(tài)MI與CABG術(shù)后PMV的相關(guān)性，其中2項研究由于未能獲得BMI校正混雜因素后的效應(yīng)量，沒有納入Meta分析。另外2項研究報道了BMI對CABG術(shù)后PMV發(fā)病率的影響，累計以1 791例患者為研究對象。2項研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0.002，I2=90%），隨機(jī)效應(yīng)模型合并后的結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，尚沒有足夠的證據(jù)證實BMI與CABG術(shù)后PMV的發(fā)生具有相關(guān)性，見圖3。

2.3.2 術(shù)前因素

2.3.2.1 LVEF 7項研究均嘗試探討LVEF與CABG術(shù)后PMV的相關(guān)性，其中2篇文獻(xiàn)由于未能獲得LVEF校正混雜因素后的效應(yīng)量，沒有納入Meta分析。另外5篇文獻(xiàn)報道了術(shù)前LVEF對CABG術(shù)后PMV發(fā)病率的影響，累計以4 926例患者為研究對象。5項研究間存在明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=95%），通過逐步去除單項研究的方法發(fā)現(xiàn)，Natarajan 等［6］、Mendes等［3］、Légaré等［7］的研究可能是異質(zhì)性主要來源，原因是這3項研究將LVEF作為分類變量，且3項研究間也存在明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），仔細(xì)閱讀全文后發(fā)現(xiàn)，3項研究分別以LVEF＜0.4、LVEF＜0.5、LVEF≥0.5為分類依據(jù)。另2項研究的分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=1.00，I2=0），固定效應(yīng)模型合并的結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析納入或去除 Natarajan 等［6］、Mendes等［3］、Légaré等［7］的研究，合并效應(yīng)量未發(fā)生統(tǒng)計學(xué)意義的改變，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，見圖4。術(shù)前LVEF偏低是PMV的獨(dú)立危險因素，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)前LVEF每降低0.05，冠狀動脈搭橋后發(fā)生PMV的概率增加16%。

Tab.2 The basic features of included studies表2 納入研究的基本特征

Fig.1 Meta-analysis of the impact of age on PMV after CABG圖1 年齡對CABG術(shù)后PMV影響的Meta分析

Fig.2 Meta-analysis of the impact of gender on PMV after CABG圖2 性別對CABG術(shù)后PMV影響的Meta分析

Fig.3 Meta-analysis of the impact of BMI on PMV after CABG圖3 BMI對CABG術(shù)后PMV影響的Meta分析

2.3.2.2 COPD 6篇文獻(xiàn)嘗試探討COPD與CABG術(shù)后PMV的相關(guān)性，其中4篇文獻(xiàn)由于未能獲得COPD校正混雜因素后的效應(yīng)量，沒有納入Meta分析。另外2篇報道了COPD對CABG術(shù)后PMV發(fā)病率的影響，累計以2 205例患者為研究對象。2項研究間存在較大異質(zhì)性（P=0.07，I2=70%），可能原因是2組間的樣本量相差較大。采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析后發(fā)現(xiàn)，合并的效應(yīng)量結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖5。目前無足夠的證據(jù)證明COPD是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素。

Fig.4 Meta-analysis of the impact of LVEF on PMV after CABG圖4 LVEF對CABG術(shù)后PMV影響的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis of the impact of COPD on PMV after CABG圖5 COPD對CABG術(shù)后PMV影響的Meta分析

2.3.2.3 腎功能不全 7篇文獻(xiàn)均嘗試探討腎功能不全與CABG術(shù)后PMV的相關(guān)性，其中2篇文獻(xiàn)由于未能獲得腎功能不全校正混雜因素后的效應(yīng)量，沒有納入Meta分析。另外5篇文獻(xiàn)報道了術(shù)前腎功能不全對CABG術(shù)后PMV發(fā)病率的影響，累計以4 431例患者為研究對象。這5項研究均以術(shù)前血清肌酐水平偏高定義腎功能不全。5項研究間存在明顯異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=95%），通過逐步去除單項研究的方法發(fā)現(xiàn)，Mendes等［3］、劉剛等［5］的研究可能是異質(zhì)性主要來源，原因是2項研究將血清肌酐水平作為連續(xù)變量，且這2項研究間的異質(zhì)性也十分明顯（P＜0.000 01，I2=99%）。另外3項研究將血清肌酐水平作為分類變量，之間的異質(zhì)性可以接受（P=0.32，I2=12%），固定效應(yīng)模型的結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)合并結(jié)果統(tǒng)計學(xué)意義的改變，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，見圖6。術(shù)前腎功能不全是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素，且相比于術(shù)前腎功能正常的患者，術(shù)前腎功能不全的患者發(fā)生PMV的概率增加135%。

2.3.3 術(shù)中因素 2項研究嘗試探討手術(shù)時間與CABG術(shù)后PMV的相關(guān)性，累計研究對象410例。2項研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.62，I2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量的結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。手術(shù)時間長是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素，且手術(shù)時間每增加1 h，患者發(fā)生PMV的概率增加50%。

Fig.6 Meta-analysis of the impact of renal dysfunction on PMV after CABG圖6 腎功能不全對CABG術(shù)后PMV影響的Meta分析

Fig.7 Meta-analysis of the impact of operative time on PMV after CABG圖7 手術(shù)時間對CABG術(shù)后PMV影響的Meta分析

2.3.4 術(shù)后因素 2項研究嘗試探討術(shù)后再次手術(shù)與CABG術(shù)后PMV的相關(guān)性，累計納入研究對象2 432例。2項研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.46，I2=0），固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量的結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8。再次手術(shù)是CABG后PMV的獨(dú)立危險因素，且相比于未經(jīng)歷術(shù)后再次手術(shù)的患者，接受再次手術(shù)干預(yù)的患者發(fā)生PMV的概率增加約8.6倍。

3 討論

本研究通過Meta分析證實了術(shù)前因素中的高齡、女性是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素。高齡患者對缺氧和高碳酸血癥的通氣反應(yīng)降低，在接受機(jī)械通氣并使用呼吸抑制劑時，肺順應(yīng)性會進(jìn)一步降低［16-17］。而且高齡患者術(shù)后易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如心輸出量下降、肺部并發(fā)癥、彌漫性血管狹窄等，從而導(dǎo)致PMV發(fā)生率增加［15,18］。Légaré等［7］的研究發(fā)現(xiàn)年齡＞70歲相比于年齡≤70歲的患者更容易發(fā)生PMV。由于社會老齡化的加劇，需要接受CABG的老齡患者也在增多，對這些患者進(jìn)行更合理、有效的術(shù)前評估變得尤為重要［14］。與此同時，相對于接受CABG的男性患者，女性患者年齡往往偏大，糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥和高脂血癥的患病率較高［19］，術(shù)后發(fā)生PMV的比例更高，約為21%，這可能是與女性患者冠狀動脈直徑相對男性更小有關(guān)［20］。雖然有研究發(fā)現(xiàn)BMI偏高的患者其胸廓的呼吸機(jī)制受損，基礎(chǔ)氣道炎癥水平和反應(yīng)性更高，從而致使氣體交換困難，這可能需要更精細(xì)的術(shù)后呼吸機(jī)管理，從而導(dǎo)致機(jī)械通氣時間延長［21］。但是，也有研究者指出較高的BMI不太可能造成機(jī)械通氣時間延長［3，8］。本研究顯示尚沒有足夠的證據(jù)證實 BMI與CABG術(shù)后PMV的發(fā)生具有相關(guān)性。

Fig.8 Meta-analysis of the impact of reoperation on PMV after CABG圖8 再次手術(shù)對CABG術(shù)后PMV影響的Meta分析

術(shù)前LVEF偏低、腎功能不全是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素，也通過本次Meta分析得到了證實。術(shù)前LVEF低，左心室射血不足，心功能不全，一方面導(dǎo)致術(shù)中、術(shù)后血流動力學(xué)不穩(wěn)定性增加［16］，另一方面導(dǎo)致體循環(huán)淤血加重，肺的通氣血流比例失調(diào)，影響氣體交換，需要機(jī)械通氣支持的時間更長［22］。Mendes等［3］、劉剛等［5］均發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清肌酐水平偏高的患者更容易發(fā)生PMV。一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)，6 985例接受CABG的患者中COPD的患病率為7.96%［23］。而新近一項關(guān)于OFCABG的研究發(fā)現(xiàn)321例患者中COPD的患病率高達(dá)14.33%［24］。與非COPD患者相比，COPD患者的基線肺功能和呼吸肌力更差［25］。且術(shù)后即刻至術(shù)后第3天會出現(xiàn)以氣體交換受損為主要表現(xiàn)的肺功能障礙［26］，所以當(dāng)術(shù)前合并COPD時，很可能會出現(xiàn)機(jī)械通氣時間延長。但本次Meta分析發(fā)現(xiàn)目前并無足夠的證據(jù)證明COPD是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素。

本研究通過Meta分析證實了手術(shù)時間長、術(shù)后再次手術(shù)是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素。手術(shù)時間長，全身組織低灌注狀態(tài)加重，體內(nèi)多種炎癥因子被激活，周圍組織水腫，肺部血管外肺水增加，組織缺氧［27-28］，這可能是術(shù)后機(jī)械通氣時間延長的原因。而對于需要再次手術(shù)探查的患者，術(shù)前多合并血漿纖維蛋白原濃度低，且接受雙聯(lián)抗血小板聚集治療［29］，術(shù)后持續(xù)出血是再次手術(shù)探查的主要原因。出血會造成有效循環(huán)血容量進(jìn)一步減少，全身毛細(xì)血管滲漏，加重組織缺氧，導(dǎo)致患者需要更長時間的機(jī)械通氣支持。

本次關(guān)于單純CABG術(shù)后PMV危險因素的Meta分析，有明確的研究對象、結(jié)局指標(biāo)、效應(yīng)量，進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索與篩查。不足之處在于納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，一方面導(dǎo)致未能對Meta分析的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價；另一方面，以往觀察性研究中得到的其他CABG術(shù)后PMV的危險因素未能進(jìn)入本次Meta分析，導(dǎo)致這些因素與PMV的相關(guān)性暫時無法得到證實。因此，需要更多、更高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步明確影響冠狀動脈旁路移植術(shù)后延長機(jī)械通氣的其他危險因素。

總之，在現(xiàn)有的證據(jù)資料基礎(chǔ)上，本研究證實了高齡、女性、術(shù)前LVEF偏低、術(shù)前腎功能不全、手術(shù)時間長、術(shù)后再次手術(shù)是CABG術(shù)后PMV的獨(dú)立危險因素，為建立可以在臨床推廣應(yīng)用的CABG術(shù)后PMV風(fēng)險預(yù)測模型提供了理論支持。臨床工作中，對于擬接受CABG的患者，若存在高齡、女性、術(shù)前LVEF偏低、術(shù)前腎功能不全等情況，手術(shù)醫(yī)生和外科重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)生應(yīng)警惕患者術(shù)后發(fā)生PMV，改善患者的術(shù)前心、腎功能，避免術(shù)中加重患者的心、腎功能負(fù)擔(dān)，同時應(yīng)盡量縮短手術(shù)時間，并預(yù)防發(fā)生再次手術(shù)的可能。