胡月梅,朱莉穎,宋毅軍
良性復(fù)發(fā)性無菌性腦膜炎又稱為Mollaret腦膜炎(MM),為神經(jīng)系統(tǒng)少見疾病,現(xiàn)將筆者收治的1例報(bào)告如下,以提高對(duì)該病診療的認(rèn)識(shí)。
患者 男,53歲。主因頭痛、眼痛、視物成雙反復(fù)發(fā)作7個(gè)月余,于2017年10月31日入我院?;颊哂谌朐呵?個(gè)月余左側(cè)齲齒疼痛后出現(xiàn)左側(cè)頭頂及枕部疼痛,為“刀割”樣疼痛,偶為搏動(dòng)性頭痛,不伴視物模糊、意識(shí)障礙,不伴頭暈、惡心、嘔吐,不伴耳鳴、聽力下降,不伴鼻塞、溢液,不伴四肢感覺、運(yùn)動(dòng)減退,不伴發(fā)熱,拔牙后患者頭痛未見明顯緩解,癥狀持續(xù)約20余天,未予特殊診治,癥狀緩解,間歇10余天后,患者再發(fā)上述癥狀,持續(xù)約20余天左右,自行緩解,間歇10余天后再次發(fā)作,總共發(fā)作4次,患者曾就診于天津市環(huán)湖醫(yī)院,行MRI(2017-08-25)示雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)及雙側(cè)半卵圓中心輕度脫髓鞘改變,予曲安奈德注射治療,未見明顯緩解,入院前2個(gè)月,再發(fā)第5次頭痛,伴左眼酸痛、流淚,視物成雙,就診于天津市眼科醫(yī)院,予甲鈷胺、維生素B1治療,癥狀緩解,入院前1個(gè)月患者再發(fā)第6次頭痛,伴左眼痛、視物成雙及左眼閉合不佳,就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,查體見左眼閉合不佳,予中藥、針灸治療后,頭痛及眼痛好轉(zhuǎn),仍有復(fù)視及左眼閉合欠佳。既往高脂血癥,未規(guī)律診治,否認(rèn)前驅(qū)感染史及藥物服用史,否認(rèn)糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等病史;否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史;否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史;否認(rèn)食物藥物過敏史;否認(rèn)吸煙、飲酒史及家族遺傳病病史。
入院時(shí)神經(jīng)科查體:體溫36.6℃,脈搏84次/min,呼吸18次/min,左上肢血壓140/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),右上肢135/83 mmHg。神清,語利,高級(jí)神經(jīng)功能粗測(cè)可,雙瞳孔左∶右=4 mm∶4 mm,光反應(yīng)(+),眼位居中,眼動(dòng)可,可及水平眼震,左側(cè)凝視時(shí)可及復(fù)視,額紋對(duì)稱,閉目左側(cè)力弱,雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱,示齒伸舌不偏,聽力粗測(cè)正常,四肢肌力Ⅴ級(jí),四肢肌張力可,四肢腱反射(+),雙側(cè)巴氏征(-),雙側(cè)面部及四肢淺感覺對(duì)稱存在,四肢共濟(jì)穩(wěn)準(zhǔn)。頸軟,克氏征、布氏征陰性。面部、頸部皮膚可見多發(fā)小皮贅,軀干皮膚可見多發(fā)褐色色素沉著,直徑均<10 mm,鼻竇無壓痛,淋巴結(jié)無腫大,雙肺呼吸音粗,未及明顯干濕性啰音。心音可,律齊,腹軟,雙下肢足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)67 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)98 U/L,總膽固醇(TC)7.08 mmol/L,低密度脂蛋白(LDL-C)4.71 mmol/L,尿酸(UA)438 μmol/L,抗核抗體(ANA)1∶100顆粒型;血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)、心肌酶、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、尿便常規(guī)未見明顯異常,血清結(jié)核抗體實(shí)驗(yàn)(TB-IgG)、乙肝、丙肝、梅毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)檢查陰性,血清寡克隆區(qū)帶及水通道蛋白4抗體(Anti-AQP4)、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(Anti-MOG)均為陰性。入院后第3天行腰穿檢查,腦脊液呈無色透明,壓力為162 mmH2O(1 mmH2O=0.0 098 kPa),腦脊液白細(xì)胞數(shù)為0,蛋白0.37 g/L,腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、病原學(xué)、病理學(xué)均未見明顯異常。顱底、顳骨、鼻竇CT:雙側(cè)篩竇炎、右側(cè)上頜竇炎。頭增強(qiáng)MRI(2017-11-06):雙側(cè)海綿竇區(qū)及雙側(cè)眶尖區(qū)及鄰近腦膜彌漫性強(qiáng)化,見圖1a、b。
入院后予甲鈷胺、神經(jīng)妥樂平營(yíng)養(yǎng)神經(jīng),瑞舒伐他汀鈣片降脂、硫普羅寧腸溶片保肝等治療,患者癥狀好轉(zhuǎn)于2017年11月9日出院。出院時(shí)查體:患者頭痛、眼痛及視物成雙均較前好轉(zhuǎn)。體溫36.5℃,脈搏72次/min,呼吸18次/min,血壓128/84 mmHg。神清,語利,高級(jí)神經(jīng)功能粗測(cè)可,眼動(dòng)可,眼震、復(fù)視不顯著,閉目左側(cè)力稍弱,余顱神經(jīng)查體陰性,四肢肌力Ⅴ級(jí),四肢肌張力可,四肢腱反射(+),雙側(cè)巴氏征(-),感覺、共濟(jì)、腦膜刺激征均未見異常。出院診斷:(1)顱內(nèi)感染。(2)良性復(fù)發(fā)性無菌性腦膜炎。(3)高脂血癥。(4)肝功能異常。出院1個(gè)月后隨訪,未再發(fā)頭痛、眼痛及視物成雙,復(fù)查頭增強(qiáng)MRI(2017-12-07):雙側(cè)海綿竇區(qū)及雙側(cè)眶尖區(qū)及鄰近腦膜彌漫性強(qiáng)化程度較前減輕,范圍較前減小,見圖1c、d。隨訪至出院后8個(gè)月,未再發(fā)頭痛、眼痛及視物成雙,未遺留神經(jīng)科陽性癥狀及體征。
良性復(fù)發(fā)性腦膜炎以反復(fù)、短暫發(fā)作的無菌性腦膜炎綜合征為特征,預(yù)后良好[1],由 Mollaret于1944年首先報(bào)道。國(guó)內(nèi)目前對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足,臨床少見。本病診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)1962年Bruyn[2]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)反復(fù)發(fā)熱伴腦膜刺激征。(2)間歇性發(fā)作,間歇期無任何陽性癥狀和體征。(3)發(fā)作期腦脊液細(xì)胞數(shù)增加,包括內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。(4)病程自限,無后遺癥。(5)應(yīng)用現(xiàn)代檢查技術(shù)不能發(fā)現(xiàn)任何致病微生物。腦脊液中出現(xiàn)形態(tài)大而不規(guī)則,胞漿和胞核分界不清、容易破碎的單核細(xì)胞,即Mollaret細(xì)胞(又名足跡細(xì)胞或者鬼影細(xì)胞)被認(rèn)為是較具特征性的表現(xiàn),一般認(rèn)為在發(fā)病數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn),24 h后很少見到[3-5],故早期腰穿檢查更有價(jià)值。本例患者在7個(gè)月內(nèi)反復(fù)發(fā)作頭痛、眼痛及視物成雙等癥狀,發(fā)作間期可自行恢復(fù),不遺留任何神經(jīng)系統(tǒng)陽性癥狀及體征,且患者血清學(xué)及腦脊液細(xì)胞學(xué)未發(fā)現(xiàn)任何致病微生物,以上符合良性復(fù)發(fā)性腦膜炎的診斷,但該患者無發(fā)熱及腦膜刺激征,與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道不符,但也有部分病例報(bào)道中可無發(fā)熱[5-6],該患者腰穿腦脊液病理學(xué)檢查中未發(fā)現(xiàn)較具特征的Mollare細(xì)胞,考慮為腰穿在病程24 h后進(jìn)行,Mollaret細(xì)胞已經(jīng)破裂,因此難以被檢測(cè)到。
Fig.1 Enhanced MRI of brain on the day 7 after admission and 28 days after discharge圖1 患者住院第7天及出院28 d后頭部強(qiáng)化磁共振圖像
目前認(rèn)為的病因主要有以下幾種:(1)感染性因素。病毒、細(xì)菌、真菌及寄生蟲感染[7]。(2)腫瘤性因素。包括各種惡性腫瘤及良性腫瘤[8]。(3)藥物因素。非甾體類抗炎藥、抗生素、抗驚厥藥物、化療藥物及免疫抑制劑[8]。(4)自身免疫性疾?。?]。本例患者左側(cè)齲齒疼痛后相繼出現(xiàn)頭痛、眼痛及視物成雙等癥狀,遺憾的是,本病例診療過程中,未對(duì)腦脊液做相關(guān)病毒的DNA檢測(cè),以往文獻(xiàn)報(bào)道中引起MM最常見的病原體是人類單純皰疹病毒2型(HSV2)[7],由于對(duì)MM的認(rèn)識(shí)不足,對(duì)于MM的診斷是一大難點(diǎn),對(duì)于臨床上反復(fù)發(fā)作的發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、肌痛,少數(shù)可有短暫的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,如癲癇、幻覺、譫妄、昏迷、復(fù)視、面癱、瞳孔不等大、眩暈和病理征等癥狀,每一次發(fā)作都容易被誤診為其他類型腦膜炎,但本病特點(diǎn)在于反復(fù)發(fā)作,病程呈自限性,發(fā)作間期無任何陽性癥狀及體征,排除其他可能病因后,應(yīng)考慮此病的可能,此病的特點(diǎn)對(duì)其早期診斷提出了挑戰(zhàn),可借助24 h內(nèi)腰穿鏡下查找特征性的Mollaret細(xì)胞來協(xié)助診斷,但卻不能作為排除此病診斷的標(biāo)準(zhǔn)。本例特點(diǎn)在于患者強(qiáng)化MRI示腦膜增厚伴強(qiáng)化,近期文獻(xiàn)報(bào)道了1例58歲患有無菌性腦膜炎的女性頭MRI的T1加權(quán)像顯示腦膜增厚[9],除此例外,國(guó)內(nèi)外相關(guān)的報(bào)道罕見。對(duì)于疑似MM的患者,除了常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查及腦脊液、頭MRI平掃等檢查除外感染、腫瘤、免疫等病因外,即使頭MRI平掃結(jié)果陰性,也應(yīng)進(jìn)一步行頭強(qiáng)化MRI明確腦膜情況,MRI正常亦不能完全排除腦膜炎的可能性[10]。本例出院1個(gè)月復(fù)查頭MRI表現(xiàn)腦膜強(qiáng)化較前好轉(zhuǎn),且無任何臨床癥狀,是否提示強(qiáng)化MRI的表現(xiàn)與臨床癥狀相一致,且對(duì)于MM的活動(dòng)期具有一定的指示意義有待進(jìn)一步隨訪觀察研究。
對(duì)于MM的治療,目前尚無療效肯定的藥物,本例采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物,癥狀好轉(zhuǎn)出院,由于MM是罕見病且其本身屬于自限性疾病,治療的好轉(zhuǎn)究竟是藥物的療效還是疾病的自然緩解,不好進(jìn)行評(píng)價(jià)[11],對(duì)于其治療應(yīng)該結(jié)合不同的病因來區(qū)別對(duì)待,支持治療始終貫穿整個(gè)治療方案[8],對(duì)于感染性因素,可予以抗感染、抗病毒;腫瘤性因素引起的MM,切除腫瘤可防止復(fù)發(fā)[12-13];而疑似藥物因素引起的MM,應(yīng)盡可能停用相關(guān)藥物;對(duì)于免疫因素,可予以激素治療。臨床大多采用抗病毒、抗感染、脫水降顱壓、抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素等治療,而臨床療效尚待研究,對(duì)于防止MM的復(fù)發(fā),有研究表明阿昔洛韋及秋水仙堿有效[6,10,14]。
由于MM是罕見病且屬于自限性疾病,對(duì)于此病臨床工作者大多容易誤診,此病診斷的關(guān)鍵在于依靠多次反復(fù)發(fā)作以及間歇期無陽性癥狀及體征以及客觀檢查,及早發(fā)現(xiàn)及早診斷,可能減輕患者不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及縮短患者住院時(shí)間[11,15],治療的關(guān)鍵在于防止其反復(fù)發(fā)作,尋找可能的誘因。