非布司他治療慢性腎臟病伴高尿酸血癥患者療效及對腎功能影響的Meta分析

龔書豪，盧婉君，歐陽柳榮，王纓

近年來有研究指出高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）不但是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的常見并發(fā)癥，而且是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此治療HUA對控制CKD患者的疾病進(jìn)展有重要意義［1］。然而CKD患者特別是中晚期CKD患者的降尿酸藥物的選擇卻困擾著腎臟病醫(yī)師，因?yàn)榇倌蛩崤判顾幬锆熜跷⒉⑶铱赡芗又啬I損害，而臨床上常用的抑制尿酸合成藥物別嘌呤醇不良反應(yīng)常見，且其代謝產(chǎn)物具有腎毒性［2］。非布司他是一種新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以抑制尿酸合成且不良反應(yīng)較少［3］。然而非布司他治療CKD伴HUA患者的療效及對腎功能影響尚不明確。近年來國內(nèi)外已有多項(xiàng)非布司他治療CKD伴HUA患者的研究。但由于各研究在研究對象的樣本量、檢驗(yàn)方法以及數(shù)據(jù)處理等方面不盡相同，所得出的結(jié)論也有所差異。對于評價(jià)非布司他治療CKD伴HUA患者的療效及對腎功能的影響，單個(gè)研究的價(jià)值有限。本文通過選取與此相關(guān)的國內(nèi)外隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta分析，為評價(jià)非布司他治療CKD伴HUA患者的療效及對腎功能的影響提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、The Cochrance Central Rigster of Controlled Trials、OVID、Embase數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。檢索建庫至2018年4月有關(guān)非布司他治療CKD伴HUA患者的RCT研究，語種限定為中英文。以主題詞結(jié)合關(guān)鍵詞的方法進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：腎功能不全，慢性；高尿酸血癥；非布司他。英文檢索詞包括：Renal insufficiency，chronic；Hyperuricemia；Febuxostat。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）門診或者住院診斷為CKD伴HUA的患者。其中CKD的診斷需符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南中有關(guān)于CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。（2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組的降尿酸治療需為非布司他單藥治療。（3）RCT研究。（4）結(jié)局指標(biāo)可以用Meta分析的方法進(jìn)行合并。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各研究納入時(shí)患者無肝功能異常、急性腎損傷、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病。（2）非RCT。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價(jià) 由2位研究者（龔書豪、盧婉君）依據(jù)改良的Jadad量表獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)后交叉核對，意見不一時(shí)由第3方（王纓）協(xié)助解決。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2位研究者（龔書豪、盧婉君）獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，意見不一時(shí)由第3方（王纓）協(xié)助解決。提取的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括：（1）納入的RCT研究的基本信息，如標(biāo)題、作者、發(fā)表年限及期刊等。（2）研究設(shè)計(jì)和質(zhì)量評價(jià)的關(guān)鍵要素。（3）研究方法及采用的干預(yù)措施。（4）研究結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各臨床試驗(yàn)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。本研究計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）為效應(yīng)量。效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示。檢驗(yàn)結(jié)果為I2＜50%，P＞0.1，可認(rèn)為各個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其總結(jié)果；I2≥50%，P＜0.1，可認(rèn)為各個(gè)同類研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算其總結(jié)果。Meta分析的結(jié)果用森林圖來表示。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 依據(jù)檢索詞，通過仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，必要時(shí)閱讀全文，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，共納入12篇［5-16］中英文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析研究。文獻(xiàn)篩選圖見圖1。

Fig.1 Flow chart of literature retrieval圖1 文獻(xiàn)篩選圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 依據(jù)改良的Jadad量表對納入的12篇研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，最后依據(jù)3位研究者的評價(jià)結(jié)果，高質(zhì)量文獻(xiàn)共9篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)3篇。依據(jù)改良的Jadad量表（1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)）制定的質(zhì)量評價(jià)表，見表1。納入的12篇文獻(xiàn)的基本特征，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 對血尿酸水平（SUA，μmol/L）的Meta分析結(jié)果 納入的12項(xiàng)研究均報(bào)道了SUA，其中1項(xiàng)研究由于SUA無具體數(shù)值，故排除了該研究。最后納入11項(xiàng)研究中治療后SUA的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性結(jié)果示：I2=33%，P=0.13，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-61.28，95%CI：-67.68～-54.88，P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2，可認(rèn)為非布司他對血尿酸的治療效果優(yōu)于對照組。

Tab.1 The table of quality assessment on included studies表1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)表

Tab.2 The basic characteristics of included studies表2 納入的各項(xiàng)研究的基本特征

2.3.2 對血肌酐（Scr，μmol/L）的Meta分析結(jié)果 納入的12項(xiàng)研究中7篇報(bào)道了Scr。異質(zhì)性結(jié)果示：I2=1%，P=0.41，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-31.51，95%CI：-36.25～-26.76，P＜ 0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3，可認(rèn)為非布司他對Scr的影響優(yōu)于對照組。

2.3.3 對血尿素氮（BUN，mmol/L）的Meta分析結(jié)果 納入的12項(xiàng)研究中5篇報(bào)道了BUN。異質(zhì)性結(jié)果示：I2=0，P=0.65，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=-2.14，95%CI：-2.87～-1.41，P＜0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4，可認(rèn)為非布司他對BUN的影響優(yōu)于對照組。

2.3.4 對估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）的Meta分析結(jié)果 納入的12項(xiàng)研究中6篇報(bào)道了eGFR。異質(zhì)性結(jié)果示：I2=23%，P=0.26，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MD=4.13，95%CI：1.67～6.58，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5，可認(rèn)為非布司他對eGFR的影響優(yōu)于其他對照組。

2.3.5 不良反應(yīng) 有3篇研究報(bào)道了治療過程中患者出現(xiàn)了皮疹。異質(zhì)性結(jié)果示：I2=0，P=0.52，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：OR=0.55，95%CI：0.15～1.92，P=0.35，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6，可認(rèn)為非布司他治療過程中皮疹發(fā)生率并未高于對照組。另外，個(gè)別研究分別指出了非布司他治療過程中個(gè)別患者出現(xiàn)了惡心、大便次數(shù)增多、肝功能輕微異常，但由于僅個(gè)別研究報(bào)道且予以對癥支持治療后不良反應(yīng)均消失，故本研究并未對其他不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析。

2.3.6 發(fā)表偏倚 以SUA、Scr、BUN、eGFR、皮疹發(fā)生率為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖繪制。各漏斗圖顯示為輕度不對稱分布，提示可能有輕度的發(fā)表偏倚可能，見圖7。

Fig.2 Forest map of SUA after treatment圖2 治療后SUA的森林圖

Fig.3 Forest map of Scr after treatment圖3 治療后Scr的森林圖

Fig.4 Forest map of BUN after treatment圖4 治療后BUN的森林圖

Fig.5 Forest map of eGFR after treatment圖5 治療后eGFR的森林圖

Fig.6 Forest map of adverse reactions圖6 不良反應(yīng)的森林圖

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.7 The funnel plot of publication bias

3 討論

HUA是CKD的常見并發(fā)癥之一，也是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HUA還可通過引發(fā)代謝紊亂、促使心血管疾病發(fā)生發(fā)展等其他因素影響CKD患者預(yù)后［17］。然而，在我國CKD合并HUA的情況并未得到臨床醫(yī)生的足夠重視，除外本身的認(rèn)識不足，更多的是擔(dān)心傳統(tǒng)降尿酸藥物的治療效果及其不良反應(yīng)。而隨著非布司他2013年于我國上市，這一情況有所改觀，但該藥在腎病領(lǐng)域的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、療效、安全性缺乏系統(tǒng)的研究報(bào)道。

有研究發(fā)現(xiàn)，尿酸可通過形成尿酸鹽晶體在腎臟沉積并造成腎損傷，也可通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激、活化腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、促進(jìn)血管平滑肌增殖、抑制一氧化氮合成、刺激炎癥反應(yīng)等機(jī)制介導(dǎo)腎損害，促進(jìn)CKD的發(fā)生發(fā)展［18］。非布司他可通過抑制尿酸生成而延緩CKD伴HUA患者腎功能惡化。而非布司他可能有降尿酸以外的其他的腎臟保護(hù)作用。有研究將5/6腎切除的腎病大鼠模型分為伴HUA組和不伴HUA組，予以非布司他干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非干預(yù)組相比，非布司他不僅可以改善HUA組的腎功能及尿蛋白，而且在非HUA組也觀察到了上述現(xiàn)象，其機(jī)制可能是非布司他阻止入球小動脈壁肥厚、預(yù)防健存腎單位球內(nèi)壓升高從而起到保護(hù)腎功能及降低尿蛋白的作用；該研究還指出，非布司他具有較強(qiáng)的阻止腎間質(zhì)纖維化的作用［19］。

目前非布司他用于CKD伴HUA患者的治療推薦劑量為40～120 mg/d，多用于腎功能輕度異?；蛘哒５幕颊?，但近年來也有較多研究指出非布司他可用于治療CKD中腎功能明顯損害伴HUA的患者。關(guān)于非布司他治療CKD伴HUA患者療效及對腎功能影響的Meta分析鮮見，本研究運(yùn)用Meta分析方法在嚴(yán)格納入RCT研究的基礎(chǔ)上對非布司他治療CKD伴HUA患者療效及對腎功能影響進(jìn)行評價(jià)。本Meta分析通過對SUA、Scr、BUN、eGFR、不良反應(yīng)發(fā)生率分別進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)非布司他治療CKD伴HUA患者療效及對腎功能影響是優(yōu)于其他對照組的，故非布司他治療CKD伴HUA患者具有一定積極意義。

值得指出的是，本研究在分析的各指標(biāo)中Meta分析結(jié)果雖然異質(zhì)性較低，均采用了固定效應(yīng)模型，但各漏斗圖輕微不對稱提示了輕微的發(fā)表偏倚。此外，納入的研究雖大部分為高質(zhì)量研究，但也少部分研究為低質(zhì)量研究，同時(shí)納入的研究大部分為單中心、小樣本研究，且缺乏長期治療指標(biāo)如病死率、生活質(zhì)量評價(jià)等。故期待高質(zhì)量、大樣本、多層次、多中心的RCT研究對非布司他在CKD伴HUA患者中的應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步探討。