腹主動(dòng)脈球囊封堵治療兇險(xiǎn)性前置胎盤伴植入的Meta分析

鄭明儉，顧建平，徐文健，施萬印，魯景元△

兇險(xiǎn)性前置胎盤（PPP）是指既往有剖宮產(chǎn)史的患者再次妊娠為前置胎盤，約有50%的概率伴有不同程度的胎盤植入［1］。PPP伴植入的發(fā)病率隨著剖宮產(chǎn)率的增加而逐年增高［2-3］。切口瘢痕處的蛻膜部分或完全缺失是導(dǎo)致胎盤絨毛向子宮肌層侵入的主要原因［4］。依據(jù)胎盤侵入子宮肌層的程度，將其分為以下類型：胎盤粘連（PA），絨毛黏附在子宮肌層上；胎盤植入（PI），絨毛侵入子宮肌層；穿透性胎盤植入（PP），絨毛穿透全部子宮肌層［5］。PPP伴植入可導(dǎo)致剖宮產(chǎn)術(shù)中大量出血，發(fā)生失血性休克、腎損傷、子宮切除、彌漫性血管內(nèi)凝血甚至死亡［6-7］，嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦的健康和生命安全，同時(shí)也是圍生兒死亡的重要原因［8］。

處理PPP最初的做法是原位保留胎盤，直接切除子宮，之后又有學(xué)者將宮腔填塞、子宮動(dòng)脈/髂內(nèi)動(dòng)脈結(jié)扎或栓塞技術(shù)應(yīng)用于PPP伴植入的治療中［9］。但上述方案都是在大出血發(fā)生后的補(bǔ)救性措施，治療效果并不能完全令人滿意。近年來，隨著介入醫(yī)學(xué)在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的發(fā)展，最初用于減少盆腔出血的腹主動(dòng)脈球囊封堵技術(shù)［10-11］應(yīng)用于PPP伴植入的治療，并獲得初步認(rèn)可［12-15］。但也有研究認(rèn)為，該技術(shù)有較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎應(yīng)用［16］。此外，在已有的各項(xiàng)研究中，對(duì)相同指標(biāo)的評(píng)價(jià)結(jié)論往往并不一致。目前針對(duì)該技術(shù)在PPP伴植入中的臨床應(yīng)用還缺乏大樣本、多中心研究提供強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。因此本文旨在通過Meta分析的方法評(píng)價(jià)該技術(shù)在此領(lǐng)域的治療價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入/排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病史、影像學(xué)檢查符合PPP診斷。（2）超聲和（或）MRI提示胎盤植入。（3）術(shù)中發(fā)現(xiàn)或術(shù)后病理證實(shí)胎盤植入。（4）腹主動(dòng)脈球囊封堵與直接剖宮產(chǎn)的回顧性隊(duì)列研究。（5）文獻(xiàn)語言限定為英文。（6）納入研究患者人種不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表及重復(fù)檢索文獻(xiàn)。（2）綜述類文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道。（3）無法獲取全文的文獻(xiàn)。（4）重要數(shù)據(jù)描述不完整，且聯(lián)系作者無答復(fù)。（4）研究設(shè)計(jì)不科學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選擇不正確等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase數(shù)據(jù)庫獲取文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均為數(shù)據(jù)庫建庫至2018年3月。檢索詞包括：（1）pernicious placenta previa/dangerous placenta previa/placenta previa centralis/placenta previa。（2）placenta accrete/placenta increta/placenta implantation。（3）abdominal aorta/abdominal aorta balloon occlusion/abdominal aorta compliance balloon occlusion/temporary balloon occlusion/abdominal aorta occlusion/perioperative temporary balloon occlusion of the distal abdominal aorta/prophylactic abdominal aorta balloon occlusion。（4）balloon/balloon catheter/fogarty catheter等。同時(shí)人工補(bǔ)充檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料提取，產(chǎn)生分歧時(shí)咨詢專家或與第3位評(píng)價(jià)員討論解決。提取納入研究患者一般情況資料和結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)選擇術(shù)中出血量、子宮切除率、紅細(xì)胞輸注量及術(shù)后住院時(shí)間。納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，故選用紐卡斯?fàn)枺滋A量表（NOS）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［17］。該量表包括研究人群選擇、組間可比性以及結(jié)果測(cè)量等方面，滿分9分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。通過Q檢驗(yàn)和I2評(píng)價(jià)研究間異質(zhì)性。若P＞0.1、I2≤50%，認(rèn)為無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；而P≤0.1、I2＞50%時(shí)，則異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以優(yōu)勢(shì)比（OR）作為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，連續(xù)變量選用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示分析結(jié)果，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（CI）表示；采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究一般情況 計(jì)算機(jī)累計(jì)檢出相關(guān)文獻(xiàn)127篇。人工分析標(biāo)題和摘要后剔除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)92篇。閱讀剩余文獻(xiàn)全文，進(jìn)一步篩選獲取初步符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共7篇［18-24］。其中有2篇［20,24］為來自同一中心的研究，且數(shù)據(jù)采集時(shí)間有重疊，不宜同時(shí)納入，將樣本含量較少的1篇［24］予以剔除。所納入6項(xiàng)研究共有515例受試者，其中球囊組342例，對(duì)照組173例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的一般情況及NOS評(píng)分見表1。

Fig.1 Flow chart of the trial selection process圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)NOS量表評(píng)分結(jié)果，納入研究基線可比性滿意，偏倚不明顯。所納入6項(xiàng)研究總體質(zhì)量較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)中出血量 納入的6項(xiàng)研究［18-23］均對(duì)比分析了術(shù)中出血量指標(biāo)。各試驗(yàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=99%，P＜0.001）提示異質(zhì)性明顯，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析示：球囊組術(shù)中出血量與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-3.11，95%CI：-5.53～-0.70，P=0.01），見圖2。由于其中2項(xiàng)研究［22-23］可信區(qū)間與其他研究無重疊，可能對(duì)研究結(jié)果引入偏倚，剔除該2項(xiàng)研究后，異質(zhì)性消失（I2=0，P=0.99），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組術(shù)中出血量明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.51，95%CI：-0.80～-0.23，P=0.000 4），見圖3。

2.3.2 子宮切除率 全部6項(xiàng)研究對(duì)比分析了球囊組與對(duì)照組子宮切除率指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=38%，P=0.16），采用固定效應(yīng)模型分析示：球囊組子宮切除率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.40，95%CI：0.21～0.74，P=0.003），見圖4。

2.3.3 紅細(xì)胞輸注量 6項(xiàng)研究中的4項(xiàng)［19-21,23］明確對(duì)比分析了球囊組與對(duì)照組紅細(xì)胞輸注量。剩余2項(xiàng)［18,22］研究分析了2組“輸血量”指標(biāo)，但文中并未具體指出是輸注哪一類血液制品，或是指輸注全部血液制品總量，且聯(lián)系原文作者未獲答復(fù)，故未將此2項(xiàng)研究納入紅細(xì)胞輸注量這一指標(biāo)的Meta分析。納入的4項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=94%，P＜0.001）示異質(zhì)性明顯，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組紅細(xì)胞輸注量與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.73，95%CI：-3.17～-0.29，P=0.02），見圖5。其中Panici等［23］的研究可信區(qū)間與其他3項(xiàng)研究無重疊，將該項(xiàng)研究剔除后異質(zhì)性明顯降低（I2=38%，P=0.20），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組紅細(xì)胞輸注量與對(duì)照組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.23，95%CI：-0.54～0.07，P=0.13），見圖6。

Tab.1 General characteristics of included studies and the NOS scores表1 納入研究的一般情況以及NOS評(píng)分結(jié)果

Fig.2 Random effect model Meta-analysis of intraoperative blood loss圖2 術(shù)中出血量的隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.3 Fixed effect model Meta-analysis of intraoperative blood loss圖3 術(shù)中出血量的固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.4 Meta-analysis of hysterectomy rates圖4 子宮切除率的Meta分析結(jié)果

2.3.4 術(shù)后住院時(shí)間 6項(xiàng)被納入的研究中有5項(xiàng)［18-19,21-23］對(duì)術(shù)后住院時(shí)間進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)此5項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=96%，P＜0.001），顯示出明顯異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組術(shù)后住院時(shí)間與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.46，95%CI：-2.93～0.02，P=0.05），見圖7。剔除可信區(qū)間與其他3項(xiàng)研究無重疊的2項(xiàng)研究［22-23］后，異質(zhì)性降低（I2=49%，P=0.14），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示：球囊組術(shù)后住院時(shí)間與對(duì)照組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.23，95%CI：-0.12～0.58，P=0.20），見圖8。

Fig.5 Random effect model Meta-analysis of packed red blood cells圖5 紅細(xì)胞輸注量的隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.6 Fixed effect model Meta-analysis of packed red blood cells圖6 紅細(xì)胞輸注量的固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.7 Random effect model Meta-analysis of the length of postoperative hospitalization圖7 術(shù)后住院時(shí)間的隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

Fig.8 Fixed effect model Meta-analysis of the length of postoperative hospitalization圖8 術(shù)后住院時(shí)間的固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果

2.4 不良事件 Sun等［18］報(bào)道，1例球囊組患者術(shù)后3 d發(fā)生右側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈血栓形成，抗凝治療10 d后出院，對(duì)照組1例發(fā)生失血性休克和彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）；Wang等［19］報(bào)道，33例對(duì)照組患者中發(fā)生11例出血性休克，1例心臟驟停，4例羊水栓塞，1例新生兒死亡（嚴(yán)重畸形），球囊組無不良事件報(bào)道；Xie等［20］報(bào)道，41例對(duì)照組患者中有4例發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，而30例球囊組患者中有4例發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，1例發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（右股動(dòng)脈前壁血腫）；在Cui等［21］的報(bào)道中，31例對(duì)照組患者有2例膀胱損傷，1例發(fā)生DIC，1例發(fā)熱，39例球囊組患者有2例膀胱損傷，DIC和發(fā)熱患者各1例；Wu等［22］報(bào)道230例球囊組患者中有2例發(fā)生下肢深靜脈血栓形成，保守治療后均恢復(fù)良好；Panici等［23］報(bào)道對(duì)照組3例患者出現(xiàn)術(shù)后凝血功能障礙。

2.5 敏感性及亞組分析 剖宮產(chǎn)術(shù)中出血量指標(biāo)在剔除2項(xiàng)偏倚較大的研究后異質(zhì)性消失，剔除前后合并效應(yīng)量未發(fā)生重大改變。術(shù)后住院時(shí)間指標(biāo)在剔除2項(xiàng)偏倚較大的研究后異質(zhì)性顯著降低，剔除前后分析所得結(jié)論一致。在子宮切除率的Meta分析中未發(fā)現(xiàn)明顯偏倚的研究，采用逐一剔除單個(gè)研究的方法，對(duì)剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化。上述說明本研究中以上三項(xiàng)指標(biāo)敏感性低，結(jié)果穩(wěn)??；而紅細(xì)胞輸注量在剔除1項(xiàng)偏倚較大研究后，雖然異質(zhì)性得到很好控制，但分析結(jié)論卻發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明此項(xiàng)指標(biāo)較為敏感，分析結(jié)果穩(wěn)健性較低；由于納入研究較少，故未進(jìn)行亞組分析。

2.6 發(fā)表偏倚 以子宮切除率這一主要指標(biāo)為代表進(jìn)行漏斗圖分析，以此反映納入研究的發(fā)表偏倚。其結(jié)果顯示：代表6項(xiàng)研究的散點(diǎn)基本呈漏斗狀，對(duì)稱分布于有效線兩側(cè)，且都落在95%線性范圍內(nèi)，說明所納入研究的發(fā)表偏倚不明顯。漏斗圖具體分布情況見圖9。

Fig.9 Funnel plot of hysterectomy rate圖9 子宮切除率的漏斗圖

3 討論

腹主動(dòng)脈球囊封堵用于PPP的治療在國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，但由于缺乏大樣本、多中心的研究數(shù)據(jù)，故對(duì)其有效性及安全性尚未形成一致性共識(shí)。本文分析結(jié)果顯示，球囊組術(shù)中出血量低于對(duì)照組（P隨機(jī)=0.01，P固定=0.000 4）；球囊組子宮切除率低于對(duì)照組（P固定=0.003）；球囊組紅細(xì)胞輸注量合并低于對(duì)照組（P固定=0.02）；球囊組術(shù)后住院時(shí)間與對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P隨機(jī)=0.05，P固定=0.20），且所納入文獻(xiàn)并未見嚴(yán)重不良事件的報(bào)道。以上數(shù)據(jù)總體評(píng)估后認(rèn)為，腹主動(dòng)脈球囊封堵對(duì)PPP患者的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后起到了積極作用，有一定的臨床推廣價(jià)值。

對(duì)于術(shù)中出血量這一主要結(jié)局指標(biāo)，各分項(xiàng)研究和Meta分析結(jié)果都顯示腹主動(dòng)脈球囊封堵可有效減少PPP伴植入患者術(shù)中出血量的結(jié)論；子宮切除率雖然有4項(xiàng)（4/6）研究認(rèn)為無改善，但合并效應(yīng)量分析表明腹主動(dòng)脈球囊封堵可減少PPP伴植入患者的子宮切除率，可能與各分項(xiàng)研究樣本量較小有關(guān)；認(rèn)為紅細(xì)胞輸注量在2組間有差異或無差異的各2篇，且隨機(jī)和固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)論相反，有待將來數(shù)據(jù)擴(kuò)充后進(jìn)一步分析；分項(xiàng)研究中的多數(shù)（3/5）以及Meta分析結(jié)果都認(rèn)為2組術(shù)后住院時(shí)間無明顯差別，考慮原因可能為不同中心出院標(biāo)準(zhǔn)，病房周轉(zhuǎn)要求以及嚴(yán)重患者分布情況等存在明顯差異，數(shù)據(jù)在各研究間可比性不高。今后，隨著對(duì)PPP伴植入認(rèn)識(shí)的不斷加深和對(duì)球囊應(yīng)用技術(shù)的逐漸成熟，期待出現(xiàn)更多高質(zhì)量研究，提供充分而準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，有效控制各種偏倚，為腹主動(dòng)脈球囊封堵治療PPP伴植入提供更有說服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床工作。

本項(xiàng)研究存在一定的局限性：（1）納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，證據(jù)質(zhì)量低于隨機(jī)對(duì)照研究。（2）僅納入英文發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在語言偏倚。（3）由于手術(shù)流程有明顯區(qū)別，對(duì)術(shù)者和患者均無法實(shí)施盲法。（4）不同中心、不同術(shù)者所使用的球囊等介入器械及操作技能水平存在差異。（5）PPP伴植入的結(jié)局除了與治療方法相關(guān)，還與胎盤植入程度有密切關(guān)系，雖然所納入的各項(xiàng)研究都各自對(duì)球囊組與對(duì)照組的胎盤植入程度進(jìn)行了對(duì)比，且2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于每項(xiàng)研究的胎盤植入程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，無法進(jìn)行不同研究間植入程度的基線比較，導(dǎo)致胎盤植入嚴(yán)重的病例在各項(xiàng)研究之間分布可能不完全均衡，從而給研究帶來偏倚。