腦脊液D-二聚體評(píng)估膠質(zhì)瘤腦室侵犯和脊髓播散的臨床意義

陳建新，康 勛，李 巖，李 珊，康 莊，李文斌

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤科，北京 100038；

2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤綜合治療科，北京 100050

D-二聚體（D-dimer）是凝血-纖溶系統(tǒng)激活后，纖維蛋白和纖維蛋白原的降解產(chǎn)物之一，是反映體內(nèi)纖溶活性的標(biāo)志物，血漿D-二聚體升高常發(fā)生于靜脈血栓形成、手術(shù)、感染、高凝血狀態(tài)和出血的患者中。多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，多種實(shí)體腫瘤患者出現(xiàn)血漿D-二聚體水平升高，并與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)，但實(shí)際臨床意義仍在研究中［1-4］。膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)部分膠質(zhì)瘤患者腦脊液中D-二聚體水平顯著升高，而臨床尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究從2013年10月開(kāi)始檢測(cè)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院膠質(zhì)瘤患者的腦脊液和血漿D-二聚體，回顧性評(píng)價(jià)腦脊液和血漿中D-二聚體在膠質(zhì)瘤中的意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料

匯集2013年10月—2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院能夠配合接受腰椎穿刺檢查或已放置OMMAYA囊的83例膠質(zhì)瘤患者，男性60例，女性23例，平均年齡45歲（9～72歲），診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2007年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，所有患者均有明確病理診斷報(bào)告，復(fù)發(fā)患者診斷標(biāo)準(zhǔn)采用神經(jīng)腫瘤療效評(píng)價(jià)（Response Assessment in Neuro-Oncology，RANO）標(biāo)準(zhǔn)［6］，磁共振影像學(xué)評(píng)估至少包括含有軸位的2個(gè)斷層方向。根據(jù)膠質(zhì)瘤是否復(fù)發(fā)分為未復(fù)發(fā)組15例和復(fù)發(fā)組68例，未復(fù)發(fā)患者為顱內(nèi)或脊髓膠質(zhì)瘤經(jīng)過(guò)初次腫瘤切除術(shù)或活檢術(shù)，同步放化療后，替莫唑胺膠囊5/28方案輔助治療期間無(wú)腫瘤進(jìn)展的患者。根據(jù)磁共振成像顯示膠質(zhì)瘤病變范圍將患者分為3組：腦實(shí)質(zhì)組（35例）為增強(qiáng)病灶完全位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的患者，沒(méi)有腦室和脊髓侵犯；腦室侵犯（ventricular metastasis，VM）組（26例）為增強(qiáng)病灶侵犯腦實(shí)質(zhì)和腦室系統(tǒng)，尚未發(fā)生脊髓播散（spinal cord metastasis，SCM）的患者；SCM組（22例）為脊髓磁共振成像顯示腫瘤發(fā)生SCM，無(wú)論原發(fā)病灶是否有進(jìn)展的患者。根據(jù)初發(fā)病灶是否原發(fā)于脊髓又將SCM組分為原發(fā)脊髓播散（primary spinal cord metastasis，PSCM）組（4例）和繼發(fā)脊髓播散（secondary spinal cord metastasis，SSCM）組（18例）。存在以下情況的患者不能入組：手術(shù)后1個(gè)月內(nèi)、同步放化療期間、肝功能異常、存在靜脈血栓、接受抗凝治療、活動(dòng)性出血及影像學(xué)考慮假性進(jìn)展和放射性壞死的患者。根據(jù)病理報(bào)告其類型包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤37例，間變性星形細(xì)胞瘤（anaplastic astrocytoma，AA）19例，間變性少突星形細(xì)胞瘤（anaplastic oligoastrocytoma，AOA）11例和星形細(xì)胞瘤16例；根據(jù)腫瘤惡性程度分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ級(jí)的患者分別為16、30及37例；18例SSCM患者包括Ⅱ級(jí)3例、Ⅲ級(jí)7例及Ⅳ級(jí)8例，4例PSCM患者包括Ⅱ級(jí)3例、Ⅲ級(jí)1例。對(duì)照組為其他腦腫瘤患者17例，包括髓母細(xì)胞瘤10例、室管膜瘤3例和原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）4例，平均年齡37歲（15～65歲），男性11例，女性6例。所有患者均在同1天采集腦脊液和外周血進(jìn)行D-二聚體水平檢測(cè)。

1.2 治療方法

未復(fù)發(fā)患者繼續(xù)替莫唑胺膠囊5/28方案輔助化療；復(fù)發(fā)進(jìn)展患者評(píng)估再手術(shù)、同步放化療和替莫唑胺膠囊輔助治療，VM和SCM不能手術(shù)及放療者或替莫唑胺耐藥者給予其他方案聯(lián)合化療，聯(lián)合化療方案包括順鉑聯(lián)合替莫唑胺、順鉑聯(lián)合替尼泊苷、順鉑聯(lián)合依托泊苷、卡鉑聯(lián)合依托泊苷及替莫唑胺隔周方案等化療方案，治療2個(gè)周期通過(guò)磁共振影像學(xué)評(píng)估療效，有效者繼續(xù)維持治療至少5～6個(gè)周期，無(wú)效者更換其他化療方案，化療前采集腦脊液和外周血進(jìn)行D-二聚體檢測(cè)。VM組和SCM組患者給予化療同時(shí)聯(lián)合甲氨蝶呤10 mg鞘內(nèi)注射治療，治療期每周1～2次，維持期每個(gè)月1～2次，出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)Ⅱ度骨髓抑制時(shí)暫停甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療。54例患者接受腰椎穿刺，其中19例VM和SCM患者接受甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療，29例患者放置OMMAYA囊后行甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療。

1.3 儀器和方法

二聚體檢測(cè)：使用ACL TOP700全自動(dòng)血凝儀測(cè)量D-dimer。血漿樣本使用含有枸櫞酸鈉的真空采血管采集外周血4 mL，采血1 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，3 000 r/min離心15 min后上清液經(jīng)ACL TOP700全自動(dòng)血凝測(cè)量；腦脊液樣本使用無(wú)菌試管采集腦脊液2 mL，立刻送檢，2 000 r/min離心5 min后上清液經(jīng)ACL TOP700全自動(dòng)血凝測(cè)量，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院的血漿D-dimer標(biāo)準(zhǔn)正常值為≤243 ng/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

資料分析采用SPSS 13.0軟件分析，計(jì)量資料以中位數(shù)表示，采用Kruskal-Wallis H test進(jìn)行方差分析，兩兩比較采用Unpaired Welch’s correction秩和檢驗(yàn)、Mann Whitney檢驗(yàn)。受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線用于評(píng)估D-二聚體水平預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤VM和SCM的可能性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般特點(diǎn)

83例膠質(zhì)瘤和17例其他腦腫瘤患者的臨床特征見(jiàn)表1～2。

表 1 83例膠質(zhì)瘤患者的臨床特征Tab. 1 Clinical characters of 83 glioma patients(n)

表 2 17例其他腦腫瘤患者的臨床特征Tab. 2 Clinical characters of 17 patients with other brain cancer(n)

2.2 未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組患者腦脊液和血漿D-二聚體水平

對(duì)照組、未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組腦脊液D-二聚體中位數(shù)分別為27、89和1 823 ng/mL，腦脊液D-二聚體復(fù)發(fā)組顯著高于未復(fù)發(fā)組和對(duì)照組。血漿D-二聚體中位數(shù)分別為102、119和163 ng/mL，復(fù)發(fā)組血漿D-二聚體顯著高于對(duì)照組，但與未復(fù)發(fā)組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腦脊液和血漿D-二聚體未復(fù)發(fā)組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1～2）。

圖 1 對(duì)照組、未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組腦脊液D-二聚體水平Fig. 1 Cerebrospinal fluid D-dimer levels of control, unrelapsed and relapse groups

圖 2 對(duì)照組、未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組血漿D-二聚體水平Fig. 2 Plasma D-dimer levels of control, unrelapsed and relapse groups

2.3 腦實(shí)質(zhì)組、VM組和SCM組腦脊液和血漿D-二聚體水平

對(duì)照組、腦實(shí)質(zhì)組、VM組和SCM組腦脊液D-二聚體中位數(shù)分別為27、190、1 910和10 117 ng/mL，各組間腦脊液D-二聚體水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組血漿D-二聚體中位數(shù)分別為102、102、189和264 ng/mL。血漿D-二聚體水平SCM組和VM組與其他各組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腦實(shí)質(zhì)組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3～4）。

圖 3 對(duì)照組、腦實(shí)質(zhì)組、VM組和SCM組腦脊液D-二聚體水平Fig. 3 Cerebrospinal fluid D-dimer levels of control, parenchyma,VM and SCM groups

圖 4 對(duì)照組、腦實(shí)質(zhì)組、VM組和SCM組血漿D-二聚體水平Fig. 4 Plasma D-dimer levels of control, parenchyma, VM and SCM groups

2.4 PSCM組和SSCM組患者腦脊液和血漿D-二聚體水平

對(duì)照組、PSCM組和SSCM組患者腦脊液D-二聚體中位數(shù)分別為27、5 811及11 609 ng/ mL；SSCM組患者腦脊液D-二聚體水平顯著高于PSCM組和對(duì)照組。血漿D-二聚體中位數(shù)分別為102、132和239 ng/mL。SSCM組患者血漿D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組，但與PSCM組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5～6）。

2.5 腦膠質(zhì)瘤患者腦脊液和血漿D-二聚體水平的ROC曲線

腦膠質(zhì)瘤患者腦脊液和血漿D-二聚體水平的ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.932 7（P＜0.000 1，95%CI：0.88～0.98）和0.698 1（P＜0.010 3，95%CI：0.56～0.83），腦脊液和血漿D-二聚體水平截?cái)嘀捣謩e為69和219 ng/mL，靈敏度和特異度分別為86.75%、94.12%和34.94%、94.12%（圖7～8）。

圖 5 PSCM組和SSCM組腦脊液D-二聚體水平Fig. 5 Cerebrospinal fluid D-dimer levels of PSCM and SSCM groups

圖 6 PSCM組和SSCM組血漿D-二聚體水平Fig. 6 Plasma D-dimer levels of PSCM and SSCM groups

圖 7 腦脊液D-二聚體水平ROC曲線Fig. 7 ROC curve of cerebrospinal fluid D-dimer for glioma

圖 8 血漿D-二聚體水平的ROC曲線Fig. 8 ROC curve of plasma D-dimer for glioma

2.6 VM組和SCM組治療前后腦脊液和血漿D-二聚體變化

VM組和SCM組患者給予全身化療聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療5～6個(gè)周期后，腦脊液D-二聚體中位數(shù)分別為836和3 551 ng/mL，與治療前（1 910和10 117 ng/mL）相比，腦脊液D-二聚體水平的下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血漿D-二聚體中位數(shù)分別為138和182 ng/mL，與治療前（189和264 ng/mL）相比，血漿D-二聚體水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖9～10）。

圖 9 VM組和SCM組治療前后腦脊液D-二聚體變化Fig. 9 Cerebrospinal fluid D-dimer levels of VM and SCMpatients before and after treatment

圖 10 VM組和SCM組治療前后血漿D-二聚體變化Fig. 10 Plasma D-dimer levels of VM and SCM patients before and after treatment

3 討論

膠質(zhì)瘤是原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性腫瘤，幾乎所有患者最終復(fù)發(fā)進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，死亡率高，生存期短。目前主要的治療方式包括手術(shù)切除、放療及替莫唑胺輔助化療等綜合治療［7-8］。膠質(zhì)瘤VM和SCM是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一種形式，絕大多數(shù)發(fā)生于病程晚期，少數(shù)可發(fā)生于病程早中期，不同級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生VM和SCM后生存期截然不同，目前尚無(wú)有效治療手段。全脊髓磁共振檢查是目前診斷膠質(zhì)瘤SCM的唯一有效影像學(xué)方法，但磁共振檢查價(jià)格昂貴，對(duì)VM和SCM的程度和范圍不能量化評(píng)估且易誤診，尋找早期、有效、可量化及特異性強(qiáng)的診斷膠質(zhì)瘤VM和SCM的方法非常重要，尤其是早期發(fā)現(xiàn)和診斷膠質(zhì)瘤SCM對(duì)評(píng)估預(yù)后、控制腫瘤進(jìn)展和延長(zhǎng)生存期有重要意義。

Can等［9］報(bào)道，膠質(zhì)瘤患者向高級(jí)別轉(zhuǎn)變過(guò)程中，血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物濃度也逐漸增加，當(dāng)截?cái)嘀禐?.5 μg/mL時(shí)，其靈敏度和特異度分別為76%和85%，認(rèn)為血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物可以作為膠質(zhì)瘤具有一定敏感性但非特異性的篩選工具。Sciacca等［10］在高級(jí)別膠質(zhì)瘤（AA/GBM）患者血栓相關(guān)遺傳多態(tài)性和血漿標(biāo)志物的研究中發(fā)現(xiàn)，D-二聚體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、脂蛋白A、同型半胱氨酸及纖溶酶原激活劑等與凝血和纖溶相關(guān)的因子水平升高，能夠促進(jìn)血栓形成和腫瘤進(jìn)展復(fù)發(fā)。Diao等［11］報(bào)道，血漿D-二聚體可以作為預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的診斷工具，1 123例消化系統(tǒng)腫瘤患者中出現(xiàn)血漿D-二聚體水平升高者腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高，復(fù)發(fā)率增高，生存期縮短。但膠質(zhì)瘤患者腦脊液D-二聚體水平與膠質(zhì)瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究迄今未見(jiàn)報(bào)道。本研究顯示，膠質(zhì)瘤患者腦脊液D-二聚體水平在復(fù)發(fā)組顯著高于未復(fù)發(fā)組，VM組和SCM組顯著高于腦實(shí)質(zhì)組，SSCM組顯著高于PSCM組，VM組和SCM組腦脊液D-二聚體水平呈現(xiàn)幾十倍到數(shù)百倍的升高，惡性級(jí)別和浸潤(rùn)程度不同的患者之間腦脊液D-二聚體濃度差異巨大，而未復(fù)發(fā)組和腦實(shí)質(zhì)組腦脊液D-二聚體未見(jiàn)明顯升高，提示腦脊液D-二聚體升高能夠較準(zhǔn)確地反映膠質(zhì)瘤發(fā)生VM和SCM，其升高幅度不但與膠質(zhì)瘤VM和SCM關(guān)系密切，也與膠質(zhì)瘤的級(jí)別、播散范圍和浸潤(rùn)程度有關(guān)。腫瘤級(jí)別越高，播散范圍越大，播散病程越長(zhǎng)，結(jié)節(jié)狀病灶越多，腦脊液D-二聚體升高越明顯，我們考慮腦脊液D-二聚體升高可能是膠質(zhì)瘤發(fā)生VM和SCM的一個(gè)顯著臨床特點(diǎn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦脊液循環(huán)都是相對(duì)獨(dú)立封閉的環(huán)境，脈絡(luò)膜每天生成腦脊液400～500 mL，更新需6～8 h，而D-二聚體半衰期大約6 h，VM組和SCM組患者腦脊液D-二聚體持續(xù)大量存在，其濃度遠(yuǎn)高于血漿D-二聚體，同時(shí)患者沒(méi)有血栓形成、感染及出血等病理狀態(tài)，說(shuō)明腦脊液D-二聚體顯著升高是膠質(zhì)瘤VM和SCM的結(jié)果，而不是膠質(zhì)瘤破壞血腦屏障后發(fā)生滲漏的結(jié)果，也與患者外周血凝血系統(tǒng)無(wú)關(guān)，膠質(zhì)瘤發(fā)生VM和SCM導(dǎo)致腦脊液D-二聚體升高的機(jī)制值得深入研究，有助于闡明凝血和纖溶系統(tǒng)在膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)中的作用。Hoke等［12］報(bào)道，23例血漿D-二聚體升高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者伴有腫瘤進(jìn)展和死亡率升高，無(wú)進(jìn)展生存期縮短。部分研究顯示，腫瘤細(xì)胞包括膠質(zhì)瘤能夠通過(guò)表達(dá)組織因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤血管新生，促進(jìn)纖維蛋白附著于腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞易于在微血管中被俘獲，從而發(fā)生遠(yuǎn)端血管轉(zhuǎn)移，凝血系統(tǒng)激活的程度和持續(xù)時(shí)間與腫瘤進(jìn)展和預(yù)后差顯著相關(guān)［13-14］，提示血漿D-二聚體升高與膠質(zhì)瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但本研究顯示，VM組和SCM組血漿D-二聚體沒(méi)有明顯升高，與其他文獻(xiàn)報(bào)道不一致，可能與患者選擇差異有關(guān)。但VM組和SCM組引起腦脊液D-二聚體顯著升高的機(jī)制仍不能完全解釋，SCM是高級(jí)別膠質(zhì)瘤終末期階段之一，預(yù)后極差，其發(fā)生可能與膠質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)某些腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn)相關(guān)的因子受體有關(guān)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和表皮生長(zhǎng)因子受體等，腫瘤浸潤(rùn)部位破壞腦脊膜，侵蝕血管，暴露組織因子，局部激活凝血因子等分子，生成D-二聚體，并直接釋放入腦脊液。

星形細(xì)胞瘤與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤相比更具侵襲性和向高級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)展的傾向，本研究發(fā)現(xiàn)，除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤外，病理診斷中含有星形細(xì)胞瘤成分的膠質(zhì)瘤更具有發(fā)生VM和SCM的傾向，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤很少發(fā)生SCM，而高級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生SCM后進(jìn)展更快，生存期短；低級(jí)別星形細(xì)胞瘤發(fā)生SCM后進(jìn)展緩慢，病程仍較長(zhǎng)，提示腦脊液D-二聚體升高與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或星形細(xì)胞瘤的分子表型和侵襲性有關(guān)。而原發(fā)于脊髓的低級(jí)別星形細(xì)胞瘤或間變型星形細(xì)胞瘤患者在手術(shù)后短期發(fā)生SCM，也伴有腦脊液D-二聚體明顯升高，除部分患者脊髓廣泛播散與星形細(xì)胞瘤發(fā)生腫瘤細(xì)胞脫落和種植有關(guān)外，可能也與膠質(zhì)瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性高有關(guān)，同時(shí)腦脊液D-二聚體升高也可能進(jìn)一步促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞在脊髓表面定植、浸潤(rùn)和生長(zhǎng)。雖然對(duì)照組中初發(fā)室管膜瘤的腫瘤負(fù)荷較小，髓母細(xì)胞瘤和原始中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)時(shí)，腦脊液D-二聚體水平均低于血漿正常標(biāo)準(zhǔn)參考值，甚至髓母細(xì)胞瘤發(fā)生腦室多發(fā)侵犯時(shí)腦脊液D-二聚體也未見(jiàn)升高，提示腦脊液D-二聚體升高可能與腦腫瘤類型有關(guān)，腦脊液D-二聚體升高能夠較特異地反映膠質(zhì)瘤發(fā)生VM和SCM，進(jìn)一步研究膠質(zhì)瘤SCM引起腦脊液D-二聚體升高的分子機(jī)制，將有助于預(yù)防膠質(zhì)瘤SCM，制定合理治療措施，改善患者生存質(zhì)量和預(yù)后。

鑒于腦脊液蛋白組學(xué)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)較好的早期預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)瘤SCM的相關(guān)生物標(biāo)志物［15］，為此我們進(jìn)一步分析膠質(zhì)瘤患者腦脊液D-二聚體ROC曲線評(píng)估可能發(fā)生VM或SCM的最佳腦脊液D-二聚體截?cái)嘀?，結(jié)果顯示，最佳的腦脊液D-二聚體截?cái)嘀禐?9 ng/mL，AUC為0.932 7，靈敏度和特異度分別為86.75%和94.12%。這個(gè)結(jié)果似乎不可想象，腦脊液中如此遠(yuǎn)低于血漿正常值的D-二聚體濃度可能具有預(yù)示膠質(zhì)瘤VM和SCM的可能性。雖然血漿D-二聚體升高能夠作為預(yù)測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生血栓的標(biāo)志物［16］，但目前仍沒(méi)有能夠預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤發(fā)生VM和SCM的較好指標(biāo)。本研究顯示，腦脊液D-二聚體截?cái)嘀禐?9 ng/mL具有較高的靈敏度和特異度，說(shuō)明腦脊液D-二聚體升高能夠作為預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤VM和SCM的標(biāo)志物，數(shù)值偏低可能與腦實(shí)質(zhì)組患者腦脊液D-二聚體偏低和腦實(shí)質(zhì)組患者數(shù)比重較多有關(guān)。SCM組患者腦脊液D-二聚體升高幅度遠(yuǎn)高于VM組，絕大多數(shù)超過(guò)10 000 ng/mL，最高者達(dá)60 000 ng/mL，提示腦脊液D-二聚體顯著升高不但對(duì)膠質(zhì)瘤SCM有較高特異度，而且其升高幅度也直接反映SCM程度和腫瘤負(fù)荷。D-二聚體升高在預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤VM時(shí)可能存在一定誤差，因此進(jìn)一步擴(kuò)大研究尋找合適的腦脊液D-二聚體截?cái)嘀?，通過(guò)量化預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤SCM是非常重要的，可以避免誤診或漏診。

有文獻(xiàn)報(bào)道，膠質(zhì)母細(xì)胞也具有激活凝血系統(tǒng)的作用，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者血漿D-二聚體水平升高是獨(dú)立的預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展預(yù)后的危險(xiǎn)因素，當(dāng)血漿D-二聚體水平超過(guò)500 ng/mL時(shí)，腫瘤患者死亡率明顯升高［12］。Zhang等［17］報(bào)道81例終末期腫瘤患者血漿D-二聚體進(jìn)行性升高預(yù)示腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后，臨終前4～8周和1～4周血漿D-二聚體動(dòng)態(tài)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組膠質(zhì)瘤患者血漿D-二聚體ROC曲線顯示，血漿D-二聚體截?cái)嘀禐?19 ng/mL，各組中只有SCM組血漿D-二聚體水平稍高于血漿正常參考值，其余各組血漿D-二聚體水平均遠(yuǎn)低于血漿D-二聚體正常參考值，提示正常腦脊液中不存在凝血因子，因此當(dāng)膠質(zhì)瘤發(fā)生VM和SCM時(shí)，出現(xiàn)腦脊液D-二聚體升高，進(jìn)一步證實(shí)腦脊液D-二聚體升高與腦膠質(zhì)瘤VM和SCM有關(guān)。腫瘤患者在多種疾病狀態(tài)下可以伴隨血漿D-二聚體水平升高，如手術(shù)、放化療、感染、臟器功能衰竭、血栓形成及高凝等病理狀態(tài)，血漿D-二聚體水平升高在實(shí)體腫瘤中缺乏特異性和敏感性，因此本組血漿D-二聚體水平在膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有診斷和參考價(jià)值，與許多臨床研究報(bào)道不符合［18］，但本組腦脊液D-二聚體水平升高顯示出明確的臨床意義。

VM組和SCM組全身化療聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療有效的患者腦脊液D-二聚體水平顯著下降，癥狀明顯改善，化療無(wú)效者腦脊液D-二聚體水平短暫下降或下降不明顯，生存期短，提示全身化療聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射對(duì)部分VM組和SCM組患者有一定療效；當(dāng)腦脊液D-二聚體水平下降不明顯或進(jìn)行性升高時(shí)，表明化療無(wú)效，需更換化療方案。本研究發(fā)現(xiàn)，原來(lái)治療有效的患者繼續(xù)治療后，腦脊液D-二聚體可逐漸再次較快或迅速升高，部分患者病情進(jìn)展迅速，預(yù)示膠質(zhì)瘤進(jìn)一步發(fā)生耐藥和腫瘤進(jìn)展，預(yù)后明顯變差，提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液D-二聚體水平變化可作為膠質(zhì)瘤腦室侵犯和脊髓播散患者評(píng)估療效、預(yù)后及調(diào)整化療方案的指標(biāo)。血漿D-二聚體水平在治療前后沒(méi)有顯著性變化，沒(méi)有顯示出臨床指導(dǎo)意義。

綜上所述，腦脊液D-二聚體升高是有效預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤VM或SCM和評(píng)估療效的標(biāo)志物，對(duì)SCM患者更有意義。