急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓12個月預(yù)后研究

李杭鳳　陳東斌　潘麗英

【摘要】 目的：探討影響阿替普酶靜脈溶栓患者12個月預(yù)后的危險因素。方法：回顧性分析2016年1月1日-2017年3月31日于龍巖市第一醫(yī)院接受重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）阿替普酶靜脈溶栓患者的人口學(xué)資料、基線臨床信息及隨訪12個月臨床資料。根據(jù)12個月時改良Rankin量表（MRS）將患者分為預(yù)后良好組（MRS≤2分）及預(yù)后不良組（MRS>2分），同時觀察其合并出血轉(zhuǎn)化情況，采用Logistic回歸分析對可能影響靜脈溶栓后12個月預(yù)后的因素進(jìn)行分析。結(jié)果：共127例患者納入分析，預(yù)后良好組83例，預(yù)后不良組44例，單因素分析提示，與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組年齡大（P=0.035），合并房顫者多（P=0.008），基線NIHSS評分、24 h NIHSS評分高（P=0.000、0.000），基線ASPECTS、溶栓后ASPECTS評分低（P=0.000、0.000），顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率高（P=0.000）。多因素Logistic回歸分析顯示溶栓24 h NIHSS評分（P=0.000，OR=2.064）、溶栓后ASPECTS（P=0.020，OR=0.507）與缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓12個月不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。結(jié)論：溶栓后24 h NIHSS評分高、溶栓后ASPECTS低可預(yù)測靜脈溶栓遠(yuǎn)期不良預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 阿替普酶； 靜脈溶栓； 急性缺血性腦卒中； 不良預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.22.010 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）22-00-03

目前，國內(nèi)外一致認(rèn)為，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療最有效的是超早期（<4.5 h）盡早給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），其可顯著改善AIS的預(yù)后及減少致殘率、死亡率。多項(xiàng)研究提示房顫、基線美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）、基線早期CT評分（ASPECTS）等為靜脈溶栓3個月預(yù)后的危險因素[1-3]，但缺乏更長時間隨訪資料以獲知遠(yuǎn)期預(yù)后情況。本文通過收集靜脈溶栓患者隨訪12個月臨床結(jié)局資料，探討影響溶栓長期預(yù)后的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源于福建省龍巖市第一醫(yī)院腦卒中中心2016年1月1日-2017年3月31日住院期間連續(xù)收住的接受阿替普酶靜脈溶栓的AIS患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲；（2）發(fā)病時間<4.5 h；（3）診斷均符合2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南的AIS標(biāo)準(zhǔn)[4]；（4）取得患者或家屬知情同意后使用阿替普酶靜脈溶栓治療，靜脈溶栓治療適應(yīng)證、禁忌證同2012版重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）靜脈溶栓后未復(fù)查頭顱CT者（2例）；（2）因資料嚴(yán)重缺失致失訪者（2例）。最終入選病例為127例。

1.2 方法

入選病例均給予重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶（德國勃林格殷翰藥業(yè)公司生產(chǎn)）靜脈溶栓治療，按照0.9 mg/kg總劑量的10%為首劑，于1 min內(nèi)靜脈推注，余90%劑量于1 h內(nèi)靜脈滴注。溶栓結(jié)束24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血后均給予抗血小板或抗凝治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

記錄所有病例的年齡、性別、吸煙史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、房顫、溶栓治療時間窗（TTW）等基線臨床資料。

由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)用NIHSS評分評估并記錄溶栓治療前、治療7 d時神經(jīng)功能缺損情況（0～45分），得分越高，神經(jīng)功能受損越重。并由一名影像科醫(yī)生根據(jù)頭顱CT情況評估患者溶栓前及溶栓后24 h內(nèi)的早期CT評分，其中Alberta卒中操作早期急性卒中分級CT評分及后循環(huán)急性腦卒中分級早期CT評分（PC-ASPECTS）分別評估前循環(huán)及后循環(huán)腦組織缺血改變情況，得分越高，預(yù)后越好[6]；同時記錄顱內(nèi)出血情況。

預(yù)后情況評定標(biāo)準(zhǔn)：所有患者由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師通過門診復(fù)診或電話方式隨訪12個月，每月至少隨訪1次，按改良Rankin量表（MRS）評估12個月預(yù)后情況，MRS≤2分為預(yù)后良好組，MRS>2分為預(yù)后不良組，所有隨訪于2018年3月31日前結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用Pearson 字2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸，向后步進(jìn)法、最大似然比得出獨(dú)立危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

入組的127例患者中，靜脈溶栓12個月預(yù)后良好83例（65.4%），預(yù)后不良44例（34.6%）；合并出血12例（9.4%），12個月內(nèi)死亡21例（16.5%）。

2.2 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓12個月預(yù)后單因素分析

與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組年齡大，合并房顫者多，基線NIHSS、24 h NIHSS評分高，基線、溶栓后ASPECTS低，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化比例高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓12個月預(yù)后多因素分

以靜脈溶栓12個月結(jié)局是否不良為因變量，上述7個有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示溶栓24 h NIHSS評分為12個月預(yù)后獨(dú)立危險因素，溶栓后ASPECTS為保護(hù)因素，見表2。

3 討論

ASPECTS評分是基于顱內(nèi)早期缺血改變量化計(jì)算的，腦梗死早期缺血病灶內(nèi)主要是水分及電解質(zhì)的改變，所以在發(fā)病最初幾小時，AIS患者行頭顱CT檢查大部分結(jié)果正常或僅僅輕微改變，加之阿替普酶溶栓治療可增加出血風(fēng)險這一擔(dān)憂可能導(dǎo)致臨床醫(yī)師進(jìn)行靜脈溶栓決策時傾向ASPECTS高分者，故本文基線ASPECTS雖在不同預(yù)后組間存在差異，但并非其獨(dú)立影響因素。這一點(diǎn)在第三次國際中風(fēng)試驗(yàn)（the third international stroke trial，

IST-3）研究分析結(jié)果中可知，該試驗(yàn)認(rèn)為，無論CT檢查結(jié)果如何，只要排除顱內(nèi)出血及陳舊性腦梗死，時間窗在4.5 h內(nèi)的AIS患者都可行靜脈溶栓治療[7]。CT上可見的明確責(zé)任病灶的存在及其部位、范圍均提示腦組織損害的嚴(yán)重程度，許孝南等[8]的研究認(rèn)為ASPECTS可準(zhǔn)確預(yù)測病情的嚴(yán)重程度，故靜脈溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT對進(jìn)一步明確責(zé)任病灶及排除出血轉(zhuǎn)化意義重大，Kawiorski等[9]認(rèn)為溶栓后ASPECTS可作為血管內(nèi)治療無效開通的強(qiáng)預(yù)測因子，溶栓后ASPECTS可間接反映側(cè)枝循環(huán)情況，側(cè)枝循環(huán)良好往往提示缺血半暗帶中低灌注組織和腦梗死體積的相對減少，從而影響AIS預(yù)后。本文中雖溶栓前后ASPECTS在不同預(yù)后組間存在差異，但顯然僅有溶栓后ASPECTS對判斷AIS遠(yuǎn)期預(yù)后更有價值。因本文入選病例中僅12例出現(xiàn)顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，樣本量相對有限，故未對ASPECTS與出血轉(zhuǎn)化間關(guān)系進(jìn)行分析。

許多研究均提示基線NIHSS評分是AIS患者溶栓后3個月或6個月預(yù)后的獨(dú)立危險因素[10-12]，而本文未提示基線NIHSS評分與12個月預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)，但溶栓后24 h NIHSS評分則為12個月不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素，評分越高，預(yù)后越差。這是因?yàn)椋o脈溶栓后血管再通情況直接影響缺血半暗帶的再灌注情況，再通情況越好，缺血壞死組織少，神經(jīng)功能缺損程度越輕，而溶栓24 h NIHSS評分可以很好地反映這一情況。

Berrouschot等[13]認(rèn)為年齡是影響AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生預(yù)后不良及出血轉(zhuǎn)化的重要因素，因此許多大型臨床試驗(yàn)將年齡>80歲作為阿替普酶靜脈溶栓禁忌證，本文中未提示年齡與靜脈溶栓后12個月不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)，可能與入選病例中時間窗<3 h內(nèi)溶栓的高齡患者構(gòu)成不同有關(guān)，且本文隨訪時間較長，隨著年齡的增大，其并發(fā)其他疾病而影響12個月預(yù)后的可能性有所增加。因此尚需更大樣本或不同隨訪時間資料及詳細(xì)記錄死因、并發(fā)疾病等加以論證。

有研究提示房顫與溶栓后預(yù)后不良相關(guān)，一方面房顫所致心源性栓子成分多為紅色血栓，由紅細(xì)胞及部分纖維蛋白構(gòu)成，其對阿替普酶敏感性更強(qiáng)，血管再通率高，另一方面房顫可增加卒中并發(fā)癥的風(fēng)險[14-15]。但本文中合并房顫者共29例，且是否均為心源性栓塞未進(jìn)一步闡述，故尚不支持房顫為靜脈溶栓遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素。另外，阿替普酶治療可增加出血風(fēng)險，但由于溶栓后發(fā)生顱內(nèi)出血并不代表AIS的不良預(yù)后，文獻(xiàn)[16]認(rèn)為顱內(nèi)出血與預(yù)后不良可能無關(guān)，這與本研究相似。

綜上所述，溶栓結(jié)束24 h NIHSS評分越高、溶栓后ASPECTS越低，AIS患者12個月預(yù)后越差，不能獨(dú)立生活的可能性越大。二者可用于預(yù)測阿替普酶靜脈溶栓后遠(yuǎn)期預(yù)后不良的風(fēng)險，且溶栓后NIHSS評分預(yù)測價值更高。但因本研究為單中心、回顧性研究，樣本量及代表性有限，未來可以通過卒中聯(lián)盟等多中心資料分析進(jìn)一步闡述其與出血轉(zhuǎn)化及死亡率的關(guān)系。

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（收稿日期：2018-06-12）