宮腔粘連的研究進(jìn)展

陳麗華

【摘要】 宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是由于子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致的宮腔部分或全部粘連，伴有月經(jīng)異常、不孕、反復(fù)流產(chǎn)等癥狀，隨著婚前性行為及人工流產(chǎn)的增多，加上宮腔鏡診療技術(shù)的普及，宮腔黏連發(fā)病率及確診率不斷提高，對(duì)女性身心健康及生活質(zhì)量造成不同程度影響，如何及時(shí)診斷、有效治療及預(yù)防具有重要的臨床意義。本文就近年來(lái)有關(guān)宮腔粘連最新的研究進(jìn)展做一綜述如下。

【關(guān)鍵詞】 宮腔粘連； 發(fā)病機(jī)制； 診斷； 治療； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.22.090 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）22-0-03

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是由于各種原因造成子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致宮腔部分或全部粘連，其發(fā)生與宮腔操作引起的基底層損傷和感染有關(guān)，臨床上又稱(chēng)之為Asherman綜合征，發(fā)病后可引起月經(jīng)量異常、閉經(jīng)、反復(fù)流產(chǎn)、不孕等，對(duì)孕齡婦女的正常生理健康造成嚴(yán)重威脅[1]。隨著宮腔鏡推廣應(yīng)用及宮腔鏡技術(shù)的提高，IUA診斷率有了明顯提高，臨床上有關(guān)IUA病因、發(fā)病機(jī)制及診療方面的研究越來(lái)越多，本文就近年來(lái)IUA的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IUA病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 創(chuàng)傷

各類(lèi)妊娠相關(guān)的子宮腔內(nèi)操作如人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)刮宮、產(chǎn)后刮宮等是引起IUA的主要原因，研究顯示86%的中重度IUA患者為宮腔操作后所繼發(fā)，且IUA發(fā)病率與刮宮次數(shù)呈正相關(guān)[2]。而宮腔鏡下子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等手術(shù)及診斷性刮宮術(shù)等非妊娠期子宮腔內(nèi)操作也是引起IUA的重要原因[3]。

1.2 感染

感染是促進(jìn)IUA的重要因素，結(jié)核感染在無(wú)宮腔內(nèi)操作IUA患者中所占比例較高，資料顯示月經(jīng)異常的肺結(jié)核患者經(jīng)完整抗結(jié)核治療后，月經(jīng)周期可恢復(fù)癥狀，但子宮內(nèi)膜破壞較嚴(yán)重，宮腔內(nèi)形成嚴(yán)重粘連，因此即使經(jīng)正規(guī)治療后妊娠概率仍較低[4]。但近年來(lái)有研究認(rèn)為，感染自身對(duì)IUA發(fā)病的影響是有限的，而感染后炎癥過(guò)程可作為協(xié)同因素來(lái)促進(jìn)子宮內(nèi)膜損傷而導(dǎo)致IUA的發(fā)生[5]。

1.3 纖維細(xì)胞增生活躍學(xué)說(shuō)

目前認(rèn)為纖維細(xì)胞增生可能參與了IUA的發(fā)生，IUA的發(fā)病與纖維化相關(guān)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）、組織纖溶酶原激活劑（tPA）等的異常表達(dá)密切相關(guān)。

1.4 雌激素受體異常表達(dá)

雌激素通過(guò)與子宮內(nèi)膜雌激素受體（ER）相結(jié)合在子宮內(nèi)膜增殖中發(fā)揮作用，當(dāng)各種原因引起子宮內(nèi)膜基底層損傷時(shí)，ER呈低表達(dá)狀態(tài)、雌激素應(yīng)答不足，造成子宮內(nèi)膜修復(fù)不良而誘發(fā)IUA的發(fā)生，而雌激素還可能通過(guò)調(diào)控TGF-β1、VEGF、TIMP等多種纖維相關(guān)因子參與IUA的發(fā)生[6]。

1.5 其他

IUA的發(fā)生還可能與遺傳、自身免疫因素、神經(jīng)反射、子宮先天畸形及子宮內(nèi)膜干細(xì)胞增殖分化異常等有關(guān)，仍有待于進(jìn)一步深入研究加以證實(shí)。

2 臨床診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

月經(jīng)量減少是IUA的主要表現(xiàn)，且減少程度與IUA程度有關(guān)，粘連越嚴(yán)重、月經(jīng)量減少越多，資料顯示輕度粘連者有月經(jīng)減少表現(xiàn)占19.8%，中度粘連占63.5%，而重度粘連則占72.0%，IUA可引起子宮內(nèi)膜容受性降低，造成胚胎著床和胎盤(pán)發(fā)育受到影響，導(dǎo)致流產(chǎn)或不孕，近50%的IUA患者有不孕癥表現(xiàn)[7]。其他臨床表現(xiàn)還有周期性腹痛、周期性盆腔痛、早產(chǎn)、前置胎盤(pán)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等。

2.2 子宮輸卵管造影（hysterosalpingography，HSG）

HSG能有效描述宮腔粘連及對(duì)宮腔和宮內(nèi)口形態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其原理是向輸卵管和宮腔內(nèi)注入造影劑，根據(jù)X線下造影劑顯影情況來(lái)評(píng)價(jià)輸卵管通暢、阻塞部位及宮腔形態(tài)，HSG對(duì)于IUA診斷符合率為91.0%，誤診率為9.0%，HSG能有效判斷輸卵管是否通暢及通暢程度，對(duì)于不育不孕患者可作為IUA的首選篩選方法[8]。但HSG不能顯示輕度、疏松的粘連帶及內(nèi)膜纖維化，對(duì)宮腔充盈缺損的原因進(jìn)行判斷時(shí)具有一定假陽(yáng)性，在宮腔鏡推廣之前，HSG一直作為IUA的一線診斷方法，目前常作為不具備宮腔鏡檢查條件的IUA患者的備選診斷方法[9]。

2.3 經(jīng)陰道超聲檢查

該方法是一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好的觀察宮腔形態(tài)改變的影像學(xué)手段，但傳統(tǒng)經(jīng)陰道二維超聲掃查切面單一、無(wú)法顯示冠狀切面，不能對(duì)子宮內(nèi)膜病變部位及微小病變作出準(zhǔn)確判斷，診斷敏感度較低。三維重建技術(shù)的出現(xiàn)和法陣能獲得冠狀切面，通過(guò)三維表面重建來(lái)獲得立體感強(qiáng)、直觀清晰的圖像，并進(jìn)一步明確IUA的部位和范圍，目前已成為IUA新的影像學(xué)檢查方法，并能準(zhǔn)確測(cè)量子宮容積及子宮內(nèi)膜下血流等指標(biāo)，有學(xué)者將經(jīng)陰道三維超聲視為IUA術(shù)前診斷、術(shù)后和無(wú)創(chuàng)治療隨訪的首選影像學(xué)檢查手段[10]。

2.4 宮腔聲學(xué)造影（sonohysterography，SHG）

該法是將液體注入宮腔后利用增加組織間聲阻抗差及膨脹宮腔來(lái)更清晰顯示造影劑超聲窗下的宮內(nèi)形態(tài)結(jié)構(gòu)，有助于提高超聲檢查下宮腔異常顯示的準(zhǔn)確性及鑒別子宮內(nèi)膜性與肌源性病變的能力，在IUA的診斷方面比經(jīng)陰道超聲檢查更具優(yōu)勢(shì)。由于膨脹宮腔介質(zhì)不能注入完全粘連的宮腔，因此SHG不能用于宮內(nèi)完全粘連患者的診斷。

2.5 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

MRI對(duì)于明顯的IUA具有較高的診斷率，在檢查過(guò)程中粘連組織呈T2信號(hào)強(qiáng)度，能清晰顯示頸管粘連患者頸管以上宮腔內(nèi)膜情況，因此在宮頸管粘連患者的診斷上具有重要價(jià)值。其缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴、操作較為繁瑣，因此臨床推廣受到一定限制。

2.6 宮腔鏡

宮腔鏡的出現(xiàn)使得IUA的臨床診斷和治療都有了極大改善，可在鏡下直視觀察宮腔內(nèi)形態(tài)特點(diǎn)，能明確病變部位、范圍及程度等，是目前診斷IUA的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。與影像學(xué)手段無(wú)法準(zhǔn)確觀察粘連部位和性狀及內(nèi)膜損傷程度相比較，在膨?qū)m情況下，宮腔鏡檢查能對(duì)上述情況進(jìn)行直視下觀察，減少漏診率，在門(mén)診對(duì)于疑似IUA患者進(jìn)行宮腔鏡檢查，明確診斷后再分流處理，有效指導(dǎo)下一步治療并改善預(yù)后，對(duì)于輕度粘連患者即可在門(mén)診進(jìn)行治療，對(duì)于中重度粘連患者則收入住院治療，此外宮腔鏡還是IUA患者治療后隨訪評(píng)價(jià)的主要手段[12]。

3 治療

IUA治療的目的是解除粘連、恢復(fù)宮腔正常解剖結(jié)構(gòu)及防止再粘連，促進(jìn)月經(jīng)和受孕的逐漸恢復(fù)。IUA的治療仍以手術(shù)治療為主，經(jīng)腹子宮切開(kāi)分離粘連術(shù)（TARA）是通過(guò)開(kāi)腹后開(kāi)放性手直視下切開(kāi)子宮并分離IUA，該法創(chuàng)傷大、遺留較大的瘢痕且術(shù)后并發(fā)癥較多，因此僅用于鏡下無(wú)法處理的極其嚴(yán)重的宮內(nèi)閉鎖性粘連的治療。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（TCRA）是目前IUA的首選治療方法，能直觀下盡量減少內(nèi)膜損傷的同時(shí)完成粘連帶的分離，避免盲目操作對(duì)內(nèi)膜造成的不必要損傷，也降低了子宮穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)安全性[13]。目前主要包括機(jī)械性宮腔鏡分離手術(shù)和能源性宮腔鏡分離手術(shù)兩種方式，兩者各具優(yōu)缺點(diǎn)，前者能最大限度減少子宮內(nèi)膜損傷、降低并發(fā)癥發(fā)生率，但止血效果較差，而后者理論上對(duì)內(nèi)膜損傷較大、但止血效果好，臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體情況來(lái)酌情選擇。宮腔鏡電切術(shù)中產(chǎn)生的電熱、電輻射會(huì)對(duì)臨近正常子宮內(nèi)膜造成不同程度損傷，不利于患者術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)，因此對(duì)于有有生育要求的IUA患者應(yīng)盡可能選擇機(jī)械性宮腔鏡分離手術(shù)為宜，而對(duì)于重度粘連患者，考慮到患者子宮內(nèi)膜受破壞嚴(yán)重，殘存正常子宮內(nèi)膜較少，對(duì)于殘存內(nèi)膜保護(hù)更為重要，因此也推薦施行機(jī)械性宮腔鏡分離手術(shù)治療[14]。宮腔鏡下宮腔粘連分離手術(shù)難度較大，容易發(fā)生并發(fā)癥如子宮穿孔、宮頸裂傷、臟器損傷、空氣栓塞、子宮出血等，加上IUA患者多有宮腔操作史，是否存在肌層損傷或假道形成等也會(huì)增加鏡下手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，在B超監(jiān)護(hù)下或聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)，能減少并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、縮短手術(shù)時(shí)間，提高手術(shù)安全性[15]。

4 預(yù)防

4.1 放置宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）

術(shù)后放置IDU一直作為預(yù)防術(shù)后宮腔再粘連的有效方法來(lái)應(yīng)用，通常在術(shù)后3個(gè)月取出，對(duì)于無(wú)生育要求者可長(zhǎng)期使用，有研究對(duì)比分析了O型節(jié)育器和T型節(jié)育器的效果，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月O型節(jié)育器宮腔再粘連率明顯下降，認(rèn)為對(duì)于中重度IUA患者術(shù)后放置O型節(jié)育器預(yù)防宮腔再粘連效果優(yōu)于T型節(jié)育器[16]。但由于IUD為異物置入體內(nèi)，長(zhǎng)期摩擦可能引起慢性炎癥、不利于術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)，還增加感染概率及粘連的形成，因此TCRA術(shù)后單純放置IUD預(yù)防再次粘連效果仍有爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為IUD面積有限，不能將子宮腔完全分離，導(dǎo)致有粘連帶從IUD中央部形成，而再次粘連引起的環(huán)嵌頓也增加了取環(huán)時(shí)可能造成更大損傷的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

4.2 球囊

球囊子宮支架置入后經(jīng)生理鹽水注入并膨脹，使得宮腔內(nèi)各壁和雙側(cè)宮角處均等受力，起到預(yù)防周?chē)哉尺B作用，同時(shí)其支架作用能促進(jìn)子宮內(nèi)膜沿球囊表面修復(fù)和增殖[18]。吳麗芳等[19]比較了球囊子宮支架與IUD對(duì)中重度IUA患者分離術(shù)后再粘連的預(yù)防效果，結(jié)果球囊子宮支架月經(jīng)恢復(fù)情況有效率較高、宮腔形態(tài)恢復(fù)情況更優(yōu)、總有效率也較高，認(rèn)為球囊子宮支架能有效預(yù)防IUA患者分離術(shù)后再粘連形成。另一項(xiàng)對(duì)比分析也顯示IUA分離術(shù)后放置充水球囊能有效預(yù)防粘連復(fù)發(fā)，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)術(shù)后上環(huán)，體現(xiàn)在術(shù)后3個(gè)月宮腔形態(tài)正常率、月經(jīng)正常率較高，粘連復(fù)發(fā)率、周期性下腹痛發(fā)生率較低，治療有效率及治愈率較高[20]。宮腔鏡電切術(shù)后放置球囊子宮支架除了能顯著降低宮腔再粘連外，還能減少子宮出血量、降低并發(fā)癥發(fā)生率[21]。

4.3 激素

雌激素通過(guò)與殘存子宮內(nèi)膜上雌激素受體結(jié)合來(lái)促進(jìn)內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細(xì)胞增殖以覆蓋創(chuàng)面達(dá)到預(yù)防粘連再形成的目的，宮腔鏡IUA分離術(shù)后使用雌激素，能刺激對(duì)雌激素有反應(yīng)的殘留子宮內(nèi)膜增殖，并促進(jìn)新生內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而修復(fù)創(chuàng)面、形成子宮壁功能性分離、改善月經(jīng)量及預(yù)防再粘連[22]。不同劑量雌激素（戊酸雌二醇）對(duì)于中重度IUA患者宮腔粘連電切術(shù)后再粘連預(yù)防效果有差別，適當(dāng)運(yùn)用大劑量雌激素（12 mg/d）能明顯提高中度IUA患者宮腔鏡下粘連分離術(shù)的治療有效率、增加子宮內(nèi)膜厚度，且能有效預(yù)防再次粘連，但盲目增加劑量可能會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，而無(wú)論何種劑量均未能提高患者的術(shù)后妊娠率[23]。另一項(xiàng)對(duì)比研究也顯示大劑量口服戊酸雌二醇

（10 mg/d）的術(shù)后1、3個(gè)月宮頸形態(tài)恢復(fù)情況、術(shù)后6個(gè)月月經(jīng)改善方面優(yōu)于小劑量（2 mg/d），大劑量術(shù)后6個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度和子宮體大小均明顯高于小劑量，提示大劑量雌激素有助于防止TCTA術(shù)后宮腔內(nèi)再粘連、促進(jìn)患者月經(jīng)恢復(fù)，美國(guó)婦科腔鏡學(xué)會(huì)制定的IUA治療指南中明確指出，IUA術(shù)后使用雌激素、聯(lián)合或不聯(lián)合使用孕激素，均能有效減少術(shù)后IUA復(fù)發(fā)[24]。

4.4 生物屏障

常用的生物屏障防粘連材料有透明質(zhì)酸鈉、醫(yī)用幾丁糖、生物蛋白膠、防粘連膜、羊膜等，具有刺激性小、可降解吸收、無(wú)毒性等特點(diǎn)。施曉等[25]對(duì)于行人工流產(chǎn)術(shù)患者術(shù)后分別給予常規(guī)防止及注射醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉處理，結(jié)果透明質(zhì)酸鈉組術(shù)后宮腔粘連程度較低，月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、術(shù)后陰道出血時(shí)間均明顯縮短，術(shù)后感染率明顯降低，提示透明質(zhì)酸鈉能有效預(yù)防術(shù)后粘連、感染及具有止血作用，且宮腔注入操作方便、并發(fā)癥少。而對(duì)于重度IUA患者分解術(shù)后在使用Forly球囊的基礎(chǔ)上加醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠，與單用Forly球囊相比較，加用透明質(zhì)酸鈉者總有效率明顯提高，月經(jīng)改善情況、妊娠率及子宮內(nèi)膜情況均明顯較優(yōu)，提示術(shù)后宮腔內(nèi)放置透明質(zhì)酸鈉能有效預(yù)防再粘連、促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)[26]。醫(yī)用幾丁糖作為一種聚氨基葡萄糖具有廣譜抑菌、促進(jìn)內(nèi)皮生長(zhǎng)、抑制纖維細(xì)胞生長(zhǎng)及減少組織年齡等作用，研究表明醫(yī)用幾丁糖能降低TCRA術(shù)后IUA復(fù)發(fā)率，認(rèn)為其預(yù)防術(shù)后IUA是安全、有效的[27]。羊膜能減少TCRA術(shù)后宮腔滲液量和滲液時(shí)間，降低滲液中相關(guān)細(xì)胞因子如TNF-α、VEGF、IL-1等濃度[28]。研究顯示其對(duì)TCRA術(shù)后預(yù)防宮腔再次粘連的效果優(yōu)于Forly球囊和宮腔型節(jié)育器，是中重度IUA患者安全、有效的方法[29]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，近年來(lái)IUA和不育不孕發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，人們對(duì)于IUA引起子宮內(nèi)膜損傷后影響女性妊娠的研究不斷增多，但從目前研究結(jié)果來(lái)看，對(duì)于IUA具體發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，可能與創(chuàng)傷、感染、纖維細(xì)胞增生活躍、雌激素受體異常表達(dá)及遺傳、自身免疫因素、神經(jīng)反射、子宮先天畸形、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞增殖分化異常等均有關(guān)。宮腔鏡在IUA診斷和治療中的效果和地位已獲得認(rèn)可，作為IUA診治金標(biāo)準(zhǔn)得到推廣，如何預(yù)防術(shù)后宮腔再次粘連越來(lái)越受到人們關(guān)注，而各種預(yù)防措施均有其不足之處，臨床上需要根據(jù)患者具體情況給予個(gè)體性綜合處理，以最大限度改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2018-01-29）