免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的診治新進展

劉燕娥

【摘要】 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPi）因在惡性腫瘤患者中的顯著療效而備受矚目，然而ICPi相關(guān)不良反應(yīng)不容忽視。盡管ICPi相關(guān)肺炎發(fā)生率較低，但預后較差，部分為致死性，且臨床認識不足，診斷和治療缺乏證據(jù)支持。本文結(jié)合最新文獻報道，介紹了ICPi相關(guān)肺炎的診斷及治療原則，期待盡早實現(xiàn)個體化、規(guī)范化診療模式。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤； 免疫檢查點抑制劑； 肺炎； 診治

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.22.089 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）22-0-03

近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPi）已成為繼化療、靶向治療后晚期惡性腫瘤的重要治療模式，主要包括針對程序性死亡（programmed death-1，PD-1）受體及程序性死亡（programmed death-ligand 1，PD-L1）配體和細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA4）的單克隆抗體。隨著該類藥物的廣泛應(yīng)用及在我國陸續(xù)開展的臨床實驗，ICPi相關(guān)不良事件逐漸受到人們的關(guān)注。ICPi相關(guān)毒性主要包括乏力（16%～37%）[1]、皮膚毒性（34%～45%）[2-3]、結(jié)腸炎（8%～22%）[4]、肝炎（5%～10%）[5-6]、垂體炎（1%～18%）[5，7-8]及肺炎（2%～4%）[9-10]等。盡管ICPi相關(guān)肺炎較為罕見，但起病隱匿，臨床表現(xiàn)及影像學特征各異，與疾病進展難以鑒別，且預后差。近幾年陸續(xù)有相關(guān)報道，但目前對ICPi相關(guān)肺炎的認識仍然欠缺。本文將對ICPi相關(guān)肺炎的發(fā)病率、診斷和治療原則綜述如下。

1 發(fā)病率

ICPi相關(guān)肺炎多見于應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療時，應(yīng)用CTLA4單抗治療時偶有發(fā)生，二者聯(lián)合應(yīng)用時更為常見。PD-1/PD-L1抑制劑所致肺炎發(fā)生率為2%～4%，其中，3級及以上發(fā)病率為1%～2%，因肺炎死亡的病例約占0.2%，因肺炎中斷治療的病例約占0.2%～4%[9-12]。接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者肺炎發(fā)生率是接受易普利姆瑪（Ipilimumab）治療的患者4倍（1.8% vs 0.4%）[6]。一項關(guān)于黑色素瘤的隨機研究發(fā)現(xiàn)，與單藥治療相關(guān)，抗PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA4單抗治療3級以上肺炎發(fā)生率增加了3倍[13]。Naidoo等[14]的一項多中心回顧性研究比較了接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療或聯(lián)合CTLA4單抗治療的晚期實體瘤及黑色素瘤患者免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率；研究結(jié)果顯示，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的915例患者肺炎的發(fā)生率為5%，發(fā)病時間從9 d～19.2個月不等，中位發(fā)病時間2.8個月，其中72%為1～2級肺炎。與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組肺炎發(fā)生更高（10% vs 3%），發(fā)病更早（2.7個月vs 4.6個月）；黑色素瘤患者肺炎發(fā)生率為5%（26/532），與非小細胞肺癌患者發(fā)生率4%（9/209）相似，而兩組患者在單藥治療組（3.6% vs 3.3%）及聯(lián)合治療組（9.6% vs 7%）肺炎的發(fā)生率也無統(tǒng)計學差異。ICPi相關(guān)肺炎在不同腫瘤類型中的發(fā)生率相近，與藥物劑量無明顯相關(guān)，但在非小細胞肺癌中肺炎相關(guān)死亡率更高[15-16]。

2 ICPi相關(guān)肺炎的臨床、影像學特征及可能機制

ICPi相關(guān)肺炎的常見臨床表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難、胸痛、低氧、發(fā)熱等。約20%患者可無任何癥狀。接受PD1/PDL-1治療的患者咳嗽、呼吸困難等癥狀發(fā)生率高達20%～40%。其中，3～4級咳嗽占2%～9%，3～4級呼吸困難占1%～2%[17-18]。與感染性肺炎相比，ICP相關(guān)肺炎出現(xiàn)發(fā)熱較為罕見，多快速進展，更容易出現(xiàn)呼吸衰竭。ICPi相關(guān)肺炎的影像學表現(xiàn)多種多樣，無特異性，最常見表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格狀影、實變、機化性肺炎樣、過敏性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎樣改變[14，19-20]。

目前ICPi相關(guān)肺炎的機制不明確，可能由于非特異性免疫活性所致，主要針對正常組織亢進的T細胞應(yīng)答反應(yīng)。有研究報道，納武單抗（Nivolumab）相關(guān)肺炎患者的肺活檢組織中可見淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤[21]。另有學者對肺活檢組織行PD-L1染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺泡腔內(nèi)可見大量PD-L1高表達的巨噬細胞浸潤[22]。這提示可能與免疫反應(yīng)有關(guān)，但具體機制仍需進一步研究探討。

3 ICPi相關(guān)肺炎的診斷與臨床分級

目前無統(tǒng)一的診斷標準，如果出現(xiàn)以下情況，需考慮ICPi相關(guān)肺炎可能：（1）既往應(yīng)用過PD-1/PD-L1抑制劑或CTLA4抑制劑等免疫治療；（2）新發(fā)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等癥狀或原有癥狀加重；（3）影像學多表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎樣改變，且進展迅速；（4）除外感染性肺炎、惡性腫瘤浸潤等；（5）抗感染治療無效，糖皮質(zhì)激素治療有效，停激素后復發(fā)。

對于有癥狀的懷疑ICPi相關(guān)肺炎的患者，推薦行支氣管鏡檢查同時完善支氣管肺泡灌洗液，有助于確診有無感染，包括不典型病原體所致肺炎、肺囊蟲病、肺結(jié)核等。一般來說，肺組織活檢并非必須手段，但如果臨床表現(xiàn)不典型或影像上無法確診的話，組織活檢可幫助鑒別感染或肺癌的播散，甚至可能鑒別肉芽腫性病變、機化性肺炎等。至于是否行活檢，選擇經(jīng)支氣管鏡肺活檢，還是通過胸腔鏡行外科肺組織活檢，取決于病灶的大小、位置及形態(tài)，患者本身的危險因素及活檢手術(shù)團隊的技術(shù)水平等多種因素[23]。

ICPi相關(guān)肺炎的臨床分級參考美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.03版本及免疫治療毒性管理的ESMO指南[23-24]。具體分級標準如下，1級：無癥狀，僅有影像學改變（毛玻璃結(jié)節(jié)、非典型間質(zhì)性肺炎等表現(xiàn)）；2級：新發(fā)呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀，輕到中度，影響日?；顒樱韪深A；3級：嚴重新發(fā)的呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀，新發(fā)或惡化的低氧血癥，日常生活不能自理；4級：危及生命的呼吸衰竭或急性呼吸窘迫綜合征，需要緊急治療；5級：死亡。大約71.1%的ICPi相關(guān)肺炎為1-2級肺炎，85%的患者可通過停藥及免疫抑制治療好轉(zhuǎn)[14]。

4 ICPi相關(guān)肺炎的治療

對于確診或高度懷疑是免疫相關(guān)性肺炎的患者，依據(jù)CTCAE 4.03版本進行分級，不同級別肺炎按如下途徑處理[23]。

4.1 1級肺炎

建議完善以下基線檢查：血常規(guī)、肝腎功、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、胸片等，根據(jù)臨床表現(xiàn)酌情留取痰標本。同時篩查機會感染、不典型病原體感染等。每2～3天監(jiān)測癥狀、體征，若惡化，按相應(yīng)分級肺炎處理。

4.2 2級肺炎

暫時停用ICPi。完善基線檢查（同1級肺炎），并行肺功能檢查，必要行支氣管鏡或高分辨肺部CT檢查。若懷疑存在感染，可應(yīng)用抗生素治療。如果無感染證據(jù)或使用抗生素48 h內(nèi)無改善，建議口服糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍1 mg/（kg·d）或等效藥物?；颊咦畛鯌?yīng)每2～3天進行一次臨床評估，每周行胸片、血液學評估。若癥狀好轉(zhuǎn)，在6周內(nèi)逐漸減量糖皮質(zhì)激素，直到日劑量為10 mg/d時停用，同時推遲恢復使用ICPi的時間。若口服糖皮質(zhì)激素48 h內(nèi)臨床癥狀未見改善，按3級肺炎處理[24]。

4.3 3級或4級肺炎

收入院治療，同時完善基線檢查（同2級肺炎）。永久停用ICPi，并給予大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍2～4 mg（kg·d）或等效藥物。若48 h后患者狀況、影像學仍無改善或惡化，應(yīng)該加用免疫抑制劑治療[19，25-26]，包括英夫利西單抗（5 mg/kg）或并發(fā)肝損害情況下?lián)Q用麥考酚酸嗎乙酯。對于3～4級肺炎患者，建議通過支氣管鏡檢查排除感染，若不能準確評估感染狀態(tài)，在應(yīng)用免疫抑制治療的同時推薦口服或靜脈注射廣譜抗生素。肺炎好轉(zhuǎn)后，糖皮質(zhì)激素需緩慢減量，建議8周內(nèi)逐漸停藥。曾有報道，糖皮質(zhì)激素減量期間肺炎復發(fā)，且再次接受免疫治療時肺炎復發(fā)的可能性增大[14]。

4.4 肺囊蟲病的預防性治療

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑期間建議行肺囊蟲病的預防性治療，具體用法：復發(fā)新諾明480 mg/次，2次/d，3次/周。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素同時需適當補充鈣及維生素D。

5 小結(jié)

盡管ICPi相關(guān)肺炎發(fā)生率不高，但可能存在嚴重毒性，尤其是急性間質(zhì)性肺炎或彌漫性肺泡損傷綜合征是最緊急的不良事件，可能危及生命。一旦高度懷疑或確診ICPi相關(guān)肺炎，2級及以上肺炎患者應(yīng)停用ICPi并予足量糖皮質(zhì)激素治療，待癥狀緩解后緩慢減停，嚴重肺炎患者可聯(lián)合免疫抑制劑。多數(shù)病例病情輕微，預后較好，少數(shù)情況下即使給予免疫抑制劑治療仍可能惡化，甚至死亡。這需要我們臨床醫(yī)師了解其發(fā)病特點、臨床表現(xiàn)及影像學特征，做到早診斷、早治療，不斷完善ICPi相關(guān)肺炎的規(guī)范化治療模式，改善患者預后。

參考文獻

[1] Naidoo J，Page D B，Li B T，et al.Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J].Ann Oncol，2015，26（12）：2375-2391.

[2] Belum V R，Benhuri B，Postow M A，et al.Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor[J].Eur J Cancer，2016，60：12-25.

[3] Lacouture M E，Wolchok J D，Yosipovitch G，et al.Ipilimumab in patients with cancer and the management of dermatologic adverse events[J].J Am Acad Dermatol，2014，71（1）：161-169.

[4] Gupta A，De Felice K M，Loftus E J，et al.Systematic review：colitis associated with anti-CTLA-4 therapy[J].Aliment Pharmacol Ther，2015，42（4）：406-417.

[5] Valsecchi M E.Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma[J].N Engl J Med，2015，373（13）：1270.

[6] Robert C，Schachter J，Long G V，et al.Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma[J].N Engl J Med，2015，373（26）：2521-2532.

[7] Torino F，Corsello S M，Salvatori R.Endocrinological side-effects of immune checkpoint inhibitors[J].Curr Opin Oncol，2016，28（4）：278-287.

[8] Eggermont A M，Chiarion-Sileni V，Grob J J，et al.Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy[J].N Engl J Med，2016，374（19）：1845-1855.

[9] Weber J S，Hodi F S，Wolchok J D，et al.Safety Profile of Nivolumab Monotherapy：A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma[J].

J Clin Oncol，2017，35（7）：785-792.

[10] Garon E B，Rizvi N A，Hui R，et al.Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2015，373（21）：2018-2028.

[11] Robert C，Long G V，Brady B，et al.Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J].N Engl J Med，2015，373（4）：320-330.

[12] Hazarika M，Chuk M K，Theoret M R，et al.U.S.FDA Approval Summary：Nivolumab for Treatment of Unresectable or Metastatic Melanoma Following Progression on Ipilimumab[J].Clin Cancer Res，2017，23（14）：3484-3488.

[13] Valsecchi M E.Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma[J].N Engl J Med，2015，373（13）：1270.

[14] Naidoo J，Wang X，Woo K M，et al.Pneumonitis in Patients Treated With Anti-Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy[J].J Clin Oncol，2017，35（7）：709-717.

[15] Herbst R S，Baas P，Kim D W，et al.Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated，PD-L1-positive，advanced non-small-cell lung cancer （KEYNOTE-010）：a randomised controlled trial[J].Lancet，2016，387（10027）：1540-1550.

[16] Gettinger S N，Horn L，Gandhi L，et al.Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab （Anti-Programmed Death 1 Antibody，BMS-936558，ONO-4538） in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol，2015，33（18）：2004-2012.

[17] Rizvi N A，Mazieres J，Planchard D，et al.Activity and safety of nivolumab，an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor，for patients with advanced，refractory squamous non-small-cell lung cancer（CheckMate 063）：a phase 2，single-arm trial[J].Lancet Oncol，2015，16（3）：257-265.

[18] Topalian S L，Sznol M，Mcdermott D F，et al.Survival，durable tumor remission，and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab[J].J Clin Oncol，2014，32（10）：1020-1030.

[19] Nishino M，Sholl L M，Hodi F S，et al.Anti-PD-1-Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy[J].N Engl J Med，2015，373（3）：288-290.

[20] Tirumani S H，Ramaiya N H，Keraliya A，et al.Radiographic Profiling of Immune-Related Adverse Events in Advanced Melanoma Patients Treated with Ipilimumab[J].Cancer Immunol Res，2015，3（10）：1185-1192.

[21] Sano T，Uhara H，Mikoshiba Y，et al.Nivolumab-induced organizing pneumonia in a melanoma patient[J].Jpn J Clin Oncol，2016，46（3）：270-272.

[22] Li H，Ma W，Yoneda K Y，et al.Severe nivolumab-induced pneumonitis preceding durable clinical remission in a patient with refractory，metastatic lung squamous cell cancer： a case report[J].

J Hematol Oncol，2017，10（1）：64.

[23] Haanen J，Carbonnel F，Robert C，et al.Management of toxicities from immunotherapy：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2017，28（suppl 4）：v119-v142.

[24] National Cancer Institute.Common terminology criteria for adverse events[EB/OL].http：//www.meddramsso.com，2010-07-14.

[25] Champiat S，Lambotte O，Barreau E，et al.Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities： a collaborative position paper[J].Ann Oncol，2016，27（4）：559-574.

[26] Postow M A.Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book，2015，35：76-83.

（收稿日期：2018-06-15）