暴發(fā)性1型糖尿病的發(fā)病機制

謝菲飛　謝寶強　胡燕芳

【摘要】1型糖尿病是糖尿病一種分型，在所有糖尿病中占10%左右，其發(fā)病機制主要是胰島β細胞受到嚴重破壞造成胰島素分泌不足。依照WHO制定的分型標準，1型糖尿病主要分為自身免疫性（1A）糖尿病和特發(fā)性（1B）糖尿病。暴發(fā)性1型糖尿病臨床發(fā)病突然，胰島素會在很短時間內(nèi)嚴重缺乏而造成機體代謝異常紊亂，是特發(fā)性1型糖尿病中的一個新亞型。該病和以往的自身免疫性1型糖尿病在臨床表現(xiàn)上是有所不同，同時缺乏自身免疫表現(xiàn)。當前，臨床上對其發(fā)病機制進行了大量研究，本文針對暴發(fā)性1型糖尿病臨床流行病學、發(fā)病機制的研究進行綜述，以期提升臨床醫(yī)生對該病的認識，為臨床治療提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】暴發(fā)性1型糖尿?。贿z傳因素；病毒感染；免疫因素

Pathogenesis of Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus/XIE Feifei，XIE Baoqiang，HU Yanfang，et al.

//Medical Innovation of China，2018，15（23）：-148

【Abstract】Type 1 diabetes is a type of diabetes mellitus，which accounts for about 10% of all diabetes，the pathogenesis of type 1 diabetes is mainly caused by the severe destruction of islet β cells.According to the WHO classification criteria，type 1 diabetes is mainly divided into autoimmune（1A） diabetes and idiopathic（1B） diabetes.Fulminant type 1 diabetes clinical disease suddenly，in a very short period of time will be a serious lack of insulin caused by abnormal metabolic disorders，idiopathic type 1 diabetes is a new subtype.The disease and the previous autoimmune type 1 diabetes in clinical manifestations is different，while the lack of autoimmune performance.At present，the clinical pathogenesis of a large number of research，this article for the fulminant type 1 diabetes clinical epidemiology，pathogenesis of the study are reviewed in order to enhance the clinicians understanding of the disease for clinical treatment to provide some reference.

【Key words】Fulminant type 1 diabetes mellitus；Genetic factor；Viral infection；Immune factor

First-authors address：Ganzhou Municipal Hospital，Ganzhou 341000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.23.038

暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminant type 1 diabetes，F(xiàn)T1DM）是以急驟起病、嚴重高血糖與糖化血紅蛋白水平不匹配、而胰島功能迅速衰竭為特征的一種少見的糖尿病類型。2000年日本學者首次提出了暴發(fā)性1型糖尿病是1型糖尿病的一種新的亞型。它是短時間內(nèi)β細胞完全破壞，突發(fā)性胰島素缺乏導致的高血糖，從而快速進展為酮癥或酮癥酸中毒[1]。

在日本，新診斷的糖尿病中有0.2%的FT1DM，14.8%~19.6%的急性發(fā)作的1型糖尿?。╰ype 1 diabetes，T1DM）。日本的FT1DM占T1DM的20%[2]。

然而，日本女性FT1DM的發(fā)病率比歐洲和美國低10%[3]。在韓國，F(xiàn)T1DM的患病率占所有新診斷的T1DM的7.1%，占成人糖尿病的30.4%[4]。據(jù)中南大學湘雅二醫(yī)院報道，該院FT1DM占急性酮癥起病的T1DM的9.2%（7年內(nèi)87例中出現(xiàn)了8例），在18歲以上患者中占14%，深圳福田醫(yī)院6年中出現(xiàn)了6例，由此推測我國FT1DM的病例亦不少。FT1DM的發(fā)病率并沒有性別差異，起病人群中青少年和成人占90%，男性的平均起病年齡為42歲，而女性起病的平均年齡為35歲[5]。根據(jù)現(xiàn)有的報道，遠東亞洲的FT1DM發(fā)病率較高；然而，白種人FT1DM非常罕見。除了日本、韓國、中國，其他亞洲患者也十分罕見[6]，目前也未出現(xiàn)關(guān)于越南的病例報道。

目前關(guān)于FT1DM的病因和發(fā)病機制尚不明確，可能是環(huán)境和遺傳相關(guān)作用的結(jié)果。隨著研究的深入，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)FT1DM的發(fā)病機制可能與以下幾個因素有關(guān)。

1遺傳因素

眾所周知1型糖尿病最重要的易感基因是人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因。多項研究顯示FT1DM的發(fā)生與HLA-DR-DQ上某些特定基因的出現(xiàn)有相關(guān)性。

Kawa等[7]發(fā)現(xiàn)了HLA-DRB1*04：05-DQB1*

04：01單倍體與日本人群的自身免疫性胰腺炎密切相關(guān)。2006年研究者不僅發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01是FT1DM發(fā)病機制中的一個觸發(fā)因素，還證實該基因與懷孕無關(guān)。同時該研究還發(fā)現(xiàn)了HLA-DQA1*0302，0501和HLA-DRB1*0301（DR3），0901參與了FT1DM的發(fā)病[8]。隨后2009年研究者對日本545例T1DM患者的基因進行研究，證實HLA-DRB1*04：05-DQB1*04：01單倍體與FT1DM顯著相關(guān)[9]。Imagawa等[10]發(fā)現(xiàn)FT1DM患者中HLA-DR4-DQ4基因的頻率明顯增高，其中以純合子的危險性最高。Tsutsumi等[11]分析了日本207例FT1DM患者的HLA-DRB1和DQB1的基因型和單倍型，研究結(jié)果顯示與對照組相比，F(xiàn)T1DM患者出現(xiàn)HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01單倍型和HLA-DRB1*09：01-HLA-DQB1*03：03單倍型的頻率明顯較高。DRB1*04：05-DQB1*04：01和DRB1*09：01-DQB1*03：03被證明是相關(guān)的等位基因。然而DRB1*09：01-DQB1*03：03在谷氨酸脫酸酶抗體陽性的FT1DM患者中更常見。2015年韓國一項研究分析了11例韓國FT1DM患者HLA的基因型和單倍型，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01單倍型使得韓國FT1DM發(fā)病風險增加了4.11倍[12]，由此提供的證據(jù)顯示了HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01單倍型是FT1DM的一個重要的遺傳因素。2012年，日本糖尿病協(xié)會修訂了FT1DM的診斷，將HLA-DRB1*04：05-DQB1*04：01作為診斷的參考標準之一[13]。另一項關(guān)于中國人群暴發(fā)性1型糖尿病臨床和自身免疫特征的研究，納入了24例FT1DM患者和48例出現(xiàn)急性酮癥酸中毒的自身免疫性1型糖尿病患者，研究結(jié)果顯示，與自身免疫性1型糖尿病相比，暴發(fā)性1型糖尿病患者出現(xiàn)DQA1*01：02-DQB1*06：01單倍型的頻率更高[14]。

2病毒感染

許多FT1DM患者發(fā)病前曾有病毒感染史，病毒感染很可能參與了FT1DM的發(fā)病。

研究者納入了19例新發(fā)的FT1DM患者、18例新發(fā)的T1DM患者和19名健康人，檢測他們的腸病毒IgA、IgM、IgG抗體，試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)FT1DM患者腸病毒的IgA抗體滴度明顯高于經(jīng)典的T1DM和健康人，提示了腸道感染可能是FT1DM爆發(fā)的原因之一[15]。Shibasaki等[16]在FT1DM患者的胰腺中直接檢測到腸道病毒RNA。關(guān)于基因缺乏小鼠的研究顯示視黃酸誘導基因I樣受體[retinoic acid-inducible gene-I（RIG-I）-like receptors，RLRs]在抗病毒效應中有重要作用[17]。然而有研究證實了FT1DM患者的胰島細胞RLRs有明顯過表達[18-19]。

胰島細胞的RLRs高表達不僅提示了RLRs在FT1DM患者胰腺的感受和應對腸道病毒感染中起關(guān)鍵作用，同時也提示了FT1DM的發(fā)病與病毒感染密切相關(guān)。日本一項全國性的調(diào)查顯示72%的FT1DM案例有流感樣癥狀發(fā)作的病史。研究發(fā)現(xiàn)柯薩奇病毒A和B、脊髓灰質(zhì)炎病毒和艾柯病毒、人皰疹病毒6、巨細胞病毒可能參與了FT1DM的發(fā)病[20]。

病毒感染有可能通過以下幾種機制損壞胰島的β細胞：（1）腸道病毒感染后，病毒在β細胞內(nèi)進行自我復制，由于β細胞抗病毒反應，直接導致β細胞的凋亡。（2）病毒性感染可能觸發(fā)受感染β細胞的毒性反應，通過激活淋巴細胞和抗原呈遞細胞，誘導β細胞的模式識別受體的過表達。當模式識別受體感覺到腸病毒，參與了炎癥反應的基因就會被轉(zhuǎn)錄[21]。（3）腸病毒感染通過趨化因子回路介導引起胰島β細胞的毀滅性破壞，白介素6或白介素10的減少在FT1DM發(fā)病中有特定作用，病毒誘導的免疫反應和細胞因子在FT1DM的胰島β細胞快速凋亡方面也起了一定的作用[22]。正反饋系統(tǒng)可能增強適應性免疫，導致了FT1DM患者β細胞快速和完全的減少。先天性、適應性、自體免疫的過程中，旁路激活/毀壞的機制可能進一步放大β細胞損壞。腸道病毒感染之后，誘導干擾素α和β的明顯表達，導致了主要組織相容性復合體類Ⅰ的過表達，主要組織相容性復合體類Ⅱ的異常表達和樹突細胞/巨噬細胞的激活[18]。此外，干擾素γ和白介素18表達也增加，白介素18是一種潛在的干擾素γ的誘導因素，干擾素γ增加CXC趨化因子配體10（CXC chemokine ligand-10，CXCL10）的分泌[23]，通過激活炎癥因子受體3激活巨噬細胞和預印的自體反應的T淋巴細胞（旁位激活），導致觸發(fā)了β細胞凋亡的外在和內(nèi)在旁路。這種激活電路代表了FT1DM患者β細胞損害的一種獨特機制。

3免疫因素

FT1DM的特點是通常與病毒感染相關(guān)的突發(fā)性糖尿病，病毒感染后隨之而來的先天性和適應性免疫機制是FT1DM患者β細胞破壞的首要候選因素之一。

在FT1DM發(fā)病時，胰腺和胰腺外分泌部存在大量的T細胞和巨噬細胞[24]。提示由于先天和后天的免疫紊亂可能誘導旁位激活，從而導致FT1DM患者β細胞的破壞。有研究發(fā)現(xiàn)部分FT1DM患者血清中存在低濃度的谷氨酸脫羧酶抗體，且該抗體存在時間短，由此提示該部分患者的發(fā)病可能與免疫反應有關(guān)[2]。另有研究顯示少數(shù)中國FT1DM患者在發(fā)病時存在胰島相關(guān)抗體，該研究不僅證明了自身反應的T細胞免疫反應，還證明了輔助性T1細胞免疫反應可能參與了中國FT1DM的發(fā)病機制[25]。2016年有研究證明了在FT1DM急性期抗CD300e抗體濃度高?？笴D300e抗體可能作為FT1DM發(fā)病的關(guān)鍵分子，抗CD300e抗體將成為診斷FT1DM的有用的手段?？笴D300e抗體激活CD300e，調(diào)節(jié)巨噬細胞和樹突細胞、T細胞，觸發(fā)了不同促炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子-α、白介素6和白介素8/CXCL8，通過先天性或獲得性免疫導致胰島β細胞的破壞[26]。李照青等[27]發(fā)現(xiàn)14例FT1DM患者中有4例患者發(fā)病時谷氨酸脫羧酶抗體呈陽性，隨訪時2例轉(zhuǎn)陰；而1例患者發(fā)病時谷氨酸脫羧酶抗體陰性的隨訪時該抗體轉(zhuǎn)為陽性。Imagawa等[1]通過對3例FT1DM患者進行胰腺的活檢，雖然胰島分泌功能完全喪失，但未找到胰腺炎的證據(jù)。眾所周知FT1DM患者淀粉酶抗體的陽性率高，顯示輔助性T2細胞對淀粉酶活性免疫力可能對FT1DM的β細胞的損壞有重要作用[28]。

凋亡可能是免疫介導的糖尿病的β細胞死亡的主要形式。哺乳動物中，廣泛的外部信號可能觸發(fā)兩條主要的凋亡通路，外源途徑（死亡受體通路）或細胞的內(nèi)源性途徑（線粒體通路）。凋亡相關(guān)因子（Factor associated suicide，F(xiàn)as）和Fas配體通路也作為細胞凋亡的外在通路。FT1DM患者胰腺、胰島細胞的Fas表達增加，與此同時，有明顯的單核細胞浸潤，F(xiàn)as配體（FasL）浸潤大部分的胰島[18]。另一個凋亡機制可能是通過干擾素γ依賴性JAK/STAT通路和先天性免疫通路導致β細胞的破壞[29-30]。

目前對暴發(fā)性1型糖尿病的發(fā)病原因和發(fā)病機制進行了大量研究，主要集中在遺傳易感性、胰島自身抗體、感染病毒及妊娠等方面，雖然具體病機尚未全面、系統(tǒng)明確。但是對于該病的預后及其臨床兇險性是可以預見，為能及時、正確、有效的診療該病，未來還需對其發(fā)病機制進行深入的研究，開展臨床實驗性研究，以明確該病的發(fā)病機制。

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（收稿日期：2017-06-02）（本文編輯：張爽）