子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者腹腔鏡保守性手術(shù)后妊娠相關(guān)因素分析

封全靈　倪凌佩　王智霆

【摘要】 目的：探討子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）合并不孕患者腹腔鏡保守性手術(shù)后妊娠的影響因素。方法：回顧分析2014年6月-2016年6月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科行腹腔鏡保守性手術(shù)且有生育要求的178例子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的臨床資料，采用logistic回歸分析法分析術(shù)后妊娠的相關(guān)影響因素。結(jié)果：隨訪178例患者中失訪18例（10.1%），完整隨訪的160例患者中，術(shù)后共妊娠

105例（65.6%），其中自然妊娠82例，占78.1%（82/105），輔助生育妊娠23例，占21.9%（23/105）。術(shù)后1年內(nèi)妊娠者76例（72.4%），1～2年內(nèi)妊娠者29例（27.6%）。術(shù)后使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）者133例，其中妊娠97例，占72.9%（97/133）。術(shù)后使用促排卵藥物者64例，其中妊娠48例，占75.0%（48/64）。子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)（EFI）評分≤4分者15例，其中妊娠5例，占33.3%（5/15），EFI評分5～8分者50例，妊娠33例，占66.0%（33/50），EFI評分9～10分者95例，妊娠67例，占70.5%（67/95）。單因素回歸分析顯示，經(jīng)期天數(shù)、年齡、既往妊娠史、術(shù)后使用GnRH-a治療、術(shù)后使用促排卵藥物、EFI評分、既往婦科炎癥、宮腔操作史均與術(shù)后妊娠率有關(guān)（P<0.05）。按1996年美國生育協(xié)會修訂的內(nèi)異癥分期標(biāo)準(zhǔn)（r-AFS）進行分期，不同r-AFS分期與術(shù)后妊娠率無關(guān)（P>0.05）。多因素回歸分析顯示：月經(jīng)天數(shù)>7 d、既往婦科炎癥、宮腔操作史≥2次是術(shù)后妊娠的危險因素（P<0.05）；年齡<35歲、既往妊娠史、術(shù)后使用GnRH-a治療、術(shù)后使用促排卵藥物、高EFI評分、無痛經(jīng)史是術(shù)后妊娠的保護性因素（P<0.05）。結(jié)論：生育期年輕患者，既往有妊娠史，無痛經(jīng)史，減少婦科炎癥及不必要的宮腔操作，術(shù)后相關(guān)藥物（GnRH-a）治療及術(shù)后使用促排卵藥物，均可提高EMs患者的術(shù)后妊娠率，術(shù)后使用GnRH-a藥物及高EFI評分是影響妊娠結(jié)局的相關(guān)因素。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥； 不孕； 妊娠； 相關(guān)因素

Analysis of Related Factors of Pregnancy after Laparoscopic Conservative Surgery in Patients with Endometriosis Associated with Infertility/FENG Quanling，NI Lingpei，WANG Zhiting，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（23）：00-009

【Abstract】 Objective：To investigate the influencing factors of pregnancy after laparoscopic conservative surgery in patients with endometriosis associated with infertility.Method：From June 2014 to June 2016 in the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University gynecological laparoscopic conservative surgery and follow-up data of 178 patients with endometriosis and infertility in patients with clinical data，using logistic regression analysis method to analyze the related factors of pregnancy.Result：Follow-up of 178 patients lost in 18 cases（10.1%），in 160 patients with complete follow-up patients，105 cases of pregnancy after surgery（65.6%），the natural pregnancy in 82 cases，accounting for 78.1%（82/105），23 cases of assisted reproduction pregnancy，accounting for 21.9%（23/105）.Within 1 year after the operation，76 cases（72.4%） were pregnant，29 cases（27.6%）were pregnant in 1 to 2 years.The use of GnRH-a in 133 cases，of which 97 cases of pregnancy，accounting for 72.9%（97/133）.64 cases of ovulatory drugs were used after operation，of which 48 cases were pregnant， accounting for 75.0%（48/64）.Endometriosis fertility index（EFI） of 15 cases were below 4 points，including 5 cases of pregnancy， accounting for 33.3%（5/15），50 patients with EFI score of 5 to 8 points，include 33 cases of pregnancy，accounting for 66.0%（33/50），EFI score ranged from 9 to 10 points in 95 cases，include 67 cases of pregnancy，accounting for 70.5%（67/95）.Univariate regression analysis showed that the days of menstruation，age，history of pregnancy，postoperative treatment with GnRH-a，postoperative use of ovulation promoting drug GnRH-a score，previous gynecologic inflammation，and the history of uterine cavity operation were all related to the postoperative pregnancy rate（P<0.05）.According to the standard of staging of endometriosis revised by American Fertility Association in 1996，there was no correlation between different r-AFS stages and postoperative pregnancy rate（P>0.05）.Multivariate regression analysis showed that menstrual period more than 7 days，previous gynecological inflammation，and uterine cavity operation history of more than 2 times，were risk factors for postoperative pregnancy（P<0.05）.Less than 35 years old，previous pregnancy history，postoperative treatment with GnRH-a，postoperative use of ovulation promoting drugs，high EFI scores，no dysmenorrhea history were the protective factors of postoperative pregnancy（P<0.05）.Conclusion：Young patients at bearing age，no dysmenorrheal history，reducing gynecological inflammation and unnecessary uterine cavity operation，postoperative related drug treatment（GnRH-a）and postoperative ovulation-promoting drugs can improve the postoperative pregnancy rate，the use of GnRH-a drugs and high EFI scores after surgery are related factors affecting pregnancy outcomes.

【Key words】 Endometriosis； Infertility； Pregnancy； Risk factor

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.23.002

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤，反復(fù)出血，繼而引發(fā)疼痛、不孕及結(jié)節(jié)或包塊等[1]。有研究表明3%～10%的生育期女性患有EMs，40%～50%的EMs患者合并不孕，EMs患者的不育率是正常人群的20倍，同時不明原因不孕的人群中有1/3患有EMs[2]。EMs和不孕的聯(lián)系機制尚不清楚，可能的機制有：（1）影響排卵和黃體功能，降低卵巢功能；（2）引起盆腔粘連，輸卵管扭曲、阻塞；（3）對受精卵和胚胎有毒害作用；（4）改變體內(nèi)的免疫功能和子宮腔環(huán)境，不利于孕卵著床；（5）影響在位子宮內(nèi)膜的功能[3]。目前診斷EMs的主要方式是腹腔鏡，也是目前公認(rèn)治療EMS合并不孕的最佳方法，但有些患者在接受保守性手術(shù)治療后，不孕癥狀仍未改善，給治療效果帶來一定的負(fù)面影響[4]。因此如何提高EMs合并不孕患者術(shù)后妊娠率已成為臨床關(guān)注的熱點。本研究回顧分析本院收治的EMs合并不孕患者行腹腔鏡保守性手術(shù)后妊娠的相關(guān)因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料來源抽取2014年6月-2016年6月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科行腹腔鏡保守性手術(shù)治療EMs合并不孕的178例患者。所有入組患者均有生育要求并符合隨訪標(biāo)準(zhǔn)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤45歲，有生育要求，術(shù)前正常規(guī)律的性生活，未避孕未孕至少1年；②術(shù)中見典型的盆腔EMs病灶或在術(shù)后病理證實為盆腔或卵巢EMs；③術(shù)前均查性激素六項和血清CA125。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性生殖器官發(fā)育不良及畸形者；②合并卵巢腫瘤（子宮內(nèi)膜異位囊腫除外）、卵巢手術(shù)史及卵巢放化療史；③合并內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征等；④合并心、肝、腦、肺等嚴(yán)重器官疾病者；⑤男方近期精液異常，且需要治療者；⑥患者近3個月應(yīng)用過類固醇激素類藥物；

⑦合并其他確診或疑診的不孕因素；⑧術(shù)前或術(shù)中見輸卵管梗阻者。該研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且獲得患者知情同意。入組患者年齡為20～45歲，平均（30.12±3.20）歲。按r-AFS標(biāo)準(zhǔn)進行分期：Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別有46、65、67例，分別占25.8%、36.5%、37.6%。

1.2 資料收集及隨訪 記錄分析患者術(shù)前及術(shù)后的各項資料及化驗結(jié)果，如年齡、痛經(jīng)病史、月經(jīng)史、既往妊娠史、r-AFS分期、病理分型、EFI評分、術(shù)后使用GnRH-a、促排卵藥物、既往婦科炎癥、宮腔操作史、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫側(cè)別、血清CA125值等。術(shù)后隨訪截至2016年

6月。采用定期隨診、電話聯(lián)系等方法，給予術(shù)后患者以生育指導(dǎo)，了解其妊娠情況、術(shù)后妊娠時間、術(shù)后是否使用GnRH-a治療、是否使用促排卵藥物等情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，單因素分析主要應(yīng)用字2檢驗，篩選相關(guān)變量多因素分析采用logistic回歸分析進行檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后妊娠情況 178例患者失訪18例（10.1%），完整隨訪的160例患者中，術(shù)后共妊娠105例（65.6%），其中自然妊娠82例，妊娠率78.1%（82/105），輔助生育妊娠23例，妊娠率21.9%（23/105）。160例患者中，子宮內(nèi)膜異位癥Ⅰ期24例、Ⅱ期22例、Ⅲ期56例、Ⅳ期58例。

Ⅰ期妊娠16例，妊娠率66.7%（16/24），Ⅱ期妊娠14例，妊娠率63.6%（14/22）；Ⅲ期妊娠40例，妊娠率71.4%（40/56）；Ⅳ期妊娠35例，妊娠率60.3%（35/58）。術(shù)后1年內(nèi)妊娠76例（72.4%），1～2年內(nèi)妊娠者29例（27.6%）。使用GnRH-a者133例，其中妊娠97例，妊娠率72.9%（97/133）。術(shù)后使用促排卵藥物者64例，妊娠48例，占75.0%（48/64）。EFI評分≤4分者15例，妊娠5例，妊娠率33.3%（5/15），5～8分者50例，妊娠33例，妊娠率占66.0%（33/50），9～10分者95例，妊娠67例，妊娠率占70.5%（67/95）。

2.2 單因素非條件logistic回歸分析 將調(diào)查結(jié)果賦值后進行單因素回歸分析，結(jié)果顯示年齡、痛經(jīng)史、經(jīng)期天數(shù)、既往妊娠史、術(shù)后使用GnRH-a治療、術(shù)后使用促排卵藥物、婦科炎癥、宮腔操作史、EFI評分均與術(shù)后妊娠率相關(guān)（P<0.05）。而r-AFS分期、病理分型、卵巢囊腫側(cè)別、術(shù)前血清CA125值均與術(shù)后妊娠無關(guān)（P>0.05）。見表1。

2.3 多因素logistic回歸分析 將年齡、痛經(jīng)史、既往妊娠史、術(shù)后使用GnRH-a治療等單因素分析中有意義的因素進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡<35歲、無痛經(jīng)史、既往妊娠史、術(shù)后使用GnRH-a治療、術(shù)后使用促排卵藥物、高EFI評分對術(shù)后妊娠有保護作用（P<0.05）。既往婦科炎癥、宮腔操作史≥2次、經(jīng)期天數(shù)>7 d是術(shù)后妊娠的危險因素（P<0.05）。見表2。

2.4 r-AFS分期、EFI評分和術(shù)后使用GnRH-a治療與妊娠結(jié)局的關(guān)系 105例術(shù)后妊娠者最終活產(chǎn)兒68例，10例異位妊娠，2例死產(chǎn)，25例自然流產(chǎn)。以活產(chǎn)計為良好結(jié)局，共68例占64.8%；異位妊娠、死產(chǎn)和自然流產(chǎn)計為不良結(jié)局，共37例占35.2%。不同r-AFS分期的妊娠結(jié)局比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；EFI評分高者與EFI評分低者的妊娠結(jié)局比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后使用GnRH-a治療與未使用GnRH-a者的妊娠結(jié)局比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

通常年齡是引起內(nèi)異癥患者不孕的重要的因素之一，隨年齡增長妊娠率下降的趨勢十分顯著。Spandorfer等[5]報道，35歲前妊娠率保持恒定，之后呈下降趨勢，每年平均下降2.77%。Donnez等[6]也報道，妊娠率隨年齡增長而下降，年齡<30歲、30～34歲、35～39歲、40～44歲，連續(xù)4次累計妊娠率分別為92%、87%、83%和68%。本研究顯示年齡<35歲患者妊娠率明顯較高，與先前報道一致。而子宮內(nèi)膜異位癥患者本身存在不同程度的卵巢功能的損害[7-8]，雖行手術(shù)切除病灶，解除了病灶本身對卵巢功能的影響，但同時對正常卵巢組織也產(chǎn)生一定損傷。術(shù)后1年是妊娠的“黃金時間”，盡早妊娠對提高術(shù)后的妊娠率有指導(dǎo)意義。慢性婦科炎癥為EMs合并不孕發(fā)病的危險因素（OR=2.132），炎癥常導(dǎo)致盆腔或腹腔粘連，影響輸卵管蠕動，干擾輸卵管對卵細胞的攝取、對受精卵的運輸，卵巢周圍粘連會影響卵子排出，若病灶破壞了卵巢實質(zhì)，則影響卵子的生成[9]。目前臨床廣泛使用GnRH-a，研究發(fā)現(xiàn)使用GnRH-a治療可能是術(shù)后EMs妊娠的保護因素（OR=0.809），GnRH-a也許能治療殘留及微小的內(nèi)異癥病灶，延緩復(fù)發(fā)，改善盆腔及宮腔的微環(huán)境。文獻[10-11]研究表明GnRH-a并不提高患者半年內(nèi)的妊娠率，但能提高體外受精（IVF）的成功率，一般在IVF之前使用2～3個周期，對于子宮腺肌癥患者可延長至4～6個周期甚至更長，從而將子宮體積縮小，而外源性Gn啟動時機為末次GnRH-a注射后的4～6周，若卵巢儲備功能低下，則要延后啟用，預(yù)處理可提高IVF成功率。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)期天數(shù)>7 d是內(nèi)異癥發(fā)病的危險因素[OR=2.128，95%CI（1.101，4.113）]，經(jīng)期天數(shù)少、月經(jīng)量少是EMs不孕術(shù)后妊娠的保護因素，原因可能是這些因素可以減少經(jīng)血逆流的概率[12-13]。因此積極調(diào)節(jié)月經(jīng)可能有效預(yù)防EMs的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)人流次數(shù)或者宮腔操作史≥2次是EMs發(fā)病的危險因素[OR=4.247，95%CI（1.938，9.305）]，可能是因為人流或者宮腔操作時采用負(fù)壓，引起子宮內(nèi)膜反流進入盆腔，進而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的腺體或基質(zhì)在子宮腔外的其他任何地方種植、生長及發(fā)育，從而產(chǎn)生EMs[14]。本研究結(jié)果表明，r-AFS分期均與術(shù)后妊娠無關(guān)（P>0.05），與Adamson[15]學(xué)者研究一致，可能由于病變表現(xiàn)的多樣性和功能狀況有關(guān)，分期與治療后的妊娠情況沒有很好的相關(guān)性。因此需要更多有關(guān)內(nèi)異癥分期生育有關(guān)的病例分析調(diào)查，以利于術(shù)后治療方法的選擇。同時還應(yīng)注意到，雖然EFI將年齡列入考慮，但仍無法體現(xiàn)卵巢儲備功能，應(yīng)該在充分評估卵巢儲備功能后，給出術(shù)后生育指導(dǎo)意見，Adamson建議根據(jù)EFI和年齡基礎(chǔ)上的每月生育力評估，給出最佳助孕方案[16]，本研究表明對于生育期的女性患者，高EFI評分患者相對來說妊娠率較高。因此，建議對于EFI評分>4分者，在行生育指導(dǎo)時觀察6～12個月，必要時通過給予促排卵藥物輕度刺激卵巢，可提高術(shù)后受孕率。有研究顯示若術(shù)后12個月后未自然受孕，應(yīng)積極采用控制性促排卵2～4個周期，若仍未受孕則行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）[17]。對于EFI評分≤4分者，可建議直接行IVF-ET。總之，對于EMs合并不孕患者，不建議通過長時間的等待來提高患者術(shù)后的妊娠率。Maheux-Lacroix等[18]研究表明高EFI評分的女性與低分者相比，具有優(yōu)異的生育預(yù)后，EMs可能導(dǎo)致早期流產(chǎn)和晚期妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險增加。本研究結(jié)果顯示，高EFI評分可獲得較好的妊娠結(jié)局，與先前報道一致。本研究還顯示術(shù)后使用GnRH-a可使患者獲得較好的妊娠結(jié)局。

綜上所述，經(jīng)期天數(shù)>7 d、既往婦科炎癥、宮腔操作史≥2次是術(shù)后妊娠的危險因素，年齡<35歲、

既往妊娠史、高EFI評分、術(shù)后使用GnRH-a治療、使用促排卵藥物、無痛經(jīng)史是術(shù)后妊娠的保護因素。術(shù)后使用GnRH-a藥物及EFI評分是影響妊娠結(jié)局的相關(guān)因素，r-AFS分期與妊娠結(jié)局無關(guān)。術(shù)后1年是妊娠的“黃金時間”，盡早妊娠對提高術(shù)后的妊娠率有指導(dǎo)意義。平常應(yīng)加強對女性的健康教育和指導(dǎo)，積極調(diào)節(jié)月經(jīng)，做好計劃生育工作，減少人工流產(chǎn)或不必要的宮腔操作，可以有效預(yù)防EMs的發(fā)生，從而提升女性的健康水平和生活質(zhì)量，但影響EMs不孕的因素是多種多樣的，并不是單一因素影響的。對于EMs合并不孕患者，首先應(yīng)進行全面的不孕癥檢查，排除其他導(dǎo)致不孕的原因。對于有高危因素者，如年齡35歲以上、原發(fā)不孕、重度子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致盆腔粘連者，可以使用GnRH-a 3～6個周期，再行輔助生殖技術(shù)治療。因此對于不同患者，需要設(shè)計個體化治療方案，以提高臨床妊娠率。筆者下一步還會繼續(xù)研究EMs合并不孕患者腹腔鏡保守性術(shù)后妊娠情況與卵巢儲備功能的關(guān)系。

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（收稿日期：2018-03-05） （本文編輯：張爽）