2型糖尿病患者25—羥維生素D與左心室功能及肥厚的關(guān)系

張力心　韋曉娣　陳東禾

【摘要】 目的：探討血清25-羥維生素D[25（OH）D]水平與2型糖尿病（T2DM）患者發(fā)生左心室肥厚及舒張功能不全的關(guān)系。方法：將2015年1-10月住院的70例2型糖尿病患者分為三組，維生素D充足組（n=19）、維生素D不足組（n=30）、維生素D缺乏組（n=21）。比較三組左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣燃笆鎻埻砥谘鞣逯邓俣缺戎担‥/A）。結(jié)果：維生素D缺乏組E/A明顯低于維生素D充足組及維生素D不足組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.86、5.12，P<0.05）；維生素D缺乏組LVMI明顯高于維生素D充足組及維生素D不足組（t=5.05、3.78，P<0.05）。結(jié)論：2型糖尿病患者中血清維生素D缺乏患者的左室舒張功能高于維生素D不足及充足的患者，血清維生素D缺乏患者的左心室肥厚低于維生素D不足及充足患者，25（OH）D可能在T2DM患者左心室功能和左室肥厚中起著重要的作用。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病； 25-羥維生素D； 左心室質(zhì)量指數(shù)； E/A

Association of Serum 25-hydroxyvitamin D with Left Ventricular Function and Left Ventricular Hypertrophy in T2DM Patients/ZHANG Lixin，WEI Xiaodi，CHEN Donghe，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（23）：00-005

【Abstract】 Objective：To examine the relationship of serum 25-hydroxyvitamin D with left ventricular diastolic function（LVDF） and left ventricular hypertrophy（LVH） in T2DM patients.Method：From January to October 2015，70 patients with T2DM were divided into the three groups，involved Vitamin D adequacy group（n=19），Vitamin D deficiency group（n=30），Vitamin D incomplete group（n=21）.The left ventricular mass index（LVMI），early diastolic peak velocity and late diastolic peak velocity ratio（E/A） were compared among the three groups.Result：The E/A of Vitamin D incomplete group was lower than those in Vitamin D adequacy group and Vitamin D deficiency group，the differences were statistically significant（t=4.86，5.12，P<0.05）；the LVMI of Vitamin D incomplete group was higher than those in Vitamin D adequacy group and Vitamin D deficiency group，the differences were statistically significant（t=5.05，3.78，P<0.05）.Conclusion：The left ventricular diastolic function in type 2 diabetic patients with Vitamin D deficiency is higher than that in patients with Vitamin D deficiency and adequacy，left ventricular hypertrophy in patients with serum Vitamin D deficiency is lower than that in patients with vitamin D deficiency and adequate，25（OH）D may play an important role in left ventricular function and left ventricular hypertrophy in patients with T2DM.

【Key words】 T2DM； 25（OH）D； LVMI； E/A

First-authors address：Daqing Peoples Hospital，Daqing 163000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.23.001

糖尿病心肌病是糖尿病引起死亡的主要原因之一，早期通常表現(xiàn)為舒張功能不全，繼而出現(xiàn)左心室肥厚。研究表明維生素D的功能遠(yuǎn)超過調(diào)節(jié)鈣磷代謝，其還與抗感染、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、維持免疫及改善胰島素抵抗等有關(guān)[1-2]。最近一項(xiàng)觀察性研究顯示，低水平的25-羥維生素D

[25（OH）D]（<20 ng/mL）與2型糖尿病患者微血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3]。臨床試驗(yàn)及Meta分析都表明，補(bǔ)充25（OH）D可以減少心血管事件的發(fā)生，這一定程度上說明，25（OH）D缺乏有助于心臟結(jié)構(gòu)與功能異常的發(fā)生。但是，T2DM患者25（OH）D

水平與心臟結(jié)構(gòu)及功能異常關(guān)系還不明確。本文初步探討25（OH）D水平與T2DM患者發(fā)生左心室肥厚及舒張功能不全的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集大慶市人民醫(yī)院2015年1-10月住院的543例2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確2型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期內(nèi)有急性疾病、活動(dòng)性慢性肝病、其他腎病、高血壓、酒精中毒，服用影響25（OH）D代謝的藥物，以及以前被診斷或正治療的心血管疾?。喊ㄏ忍煨孕呐K病、缺血性心臟病、心臟瓣膜病、其他心肌病、心房顫動(dòng)、左心室射血分?jǐn)?shù)<50%等。經(jīng)篩選共選出70例患者，所有入選患者均符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 將患者分為維生素D充足組

[25（OH）D>20 ng/mL]19例、維生素D不足組

[20 ng/mL≥25（OH）D≥10 ng/mL]30例、維生素D

缺乏組[25（OH）D<10 ng/mL]21例。提取所有患者資料：T2DM病程、性別、是否應(yīng)用降糖降脂藥物、是否吸煙飲酒、身高、體重、25（OH）D、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血同型半胱氨酸（HCY）。采用荷蘭Philips IE33型彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀，探頭頻率為3.5 MHz?；颊咦髠?cè)臥位，醫(yī)生在左心室長(zhǎng)軸切面分別測(cè)量左心室舒張期末內(nèi)徑（LVEDd）、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）。測(cè)量二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣龋‥）及舒張晚期血流峰值速度（A）比值（E/A）

評(píng)價(jià)左室舒張功能。所有指標(biāo)測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期取平均值，按以下公式計(jì)算左心室質(zhì)量（LVM）和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。LVM（g）=0.8×[1.04×（LVEDd+IVST+LVPWT）3-LVEDd3]+0.6，LVMI（g/m2）=LVM/體表面積（BSA）。BSA（m2）=0.006 1×身高（cm）

+0.012 8×體重（kg）-0.152 9。以日本日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化指標(biāo)；羅氏電化學(xué)發(fā)光儀（Cobas e 601）測(cè)定25（OH）D；HbA1c以高效液相親和層析法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較 三組患者的性別、應(yīng)用降糖藥比例、服降脂藥比例、吸煙比例、飲酒比例、T2DM病程、體重指數(shù)、FPG、HbA1c、CHO、TG、HDL-C、LDL-C、HCY比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組LVMI及E/A比較 維生素D缺乏組LVMI高于維生素充足組、維生素D不足組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.05、3.78，P<0.05）；維生素D缺乏組的E/V低于維生素D充足組、維生素D缺乏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.86、5.12，P<0.05），見表2。

2.3 相關(guān)性分析 25（OH）D與E/A呈正相關(guān)（r=0.58，P<0.05），見圖1；25（OH）D與LVMI呈負(fù)相關(guān)（r=-0.62，P<0.05），見圖2。

3 討論

維生素D是一種脂溶性的固醇類衍生物，而25（OH）D是維生素D在機(jī)體最主要的基本形式，維生素D可通過調(diào)節(jié)鈣磷代謝、抗感染、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、維持免疫及改善胰島素抵抗等改善2型糖尿病微血管病變，從而改善左心室舒張功能及左心室肥厚。其可以結(jié)合細(xì)胞中的維生素D受體（VDR）后發(fā)揮生理作用[4]。維生素D可使巨噬細(xì)胞中Toll樣受體蛋白、mRNA的表達(dá)水平下調(diào)，抑制細(xì)胞因子、炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用，減少胰島β細(xì)胞凋亡，發(fā)揮胰島功能保護(hù)作用。在胰島β細(xì)胞中也存在著VDR，25（OH）D可以通過調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞內(nèi)的VDR水平和維生素依賴性鈣結(jié)合蛋白數(shù)量，來促使胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素的合成和分泌[5]。VDR激動(dòng)劑能減少細(xì)胞內(nèi)DNA損傷[6]。Nakai等[7]利用馬沙骨化醇干預(yù)糖尿病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)：馬沙骨化醇能調(diào)節(jié)Nrf2-Keap1信號(hào)通路，減少8-OHdG、NF-KBp65、NADPH氧化酶等的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激。任麗紅[8]研究也表明維生素D減少可使胰島素β細(xì)胞敏感性降低，使胰島素分泌不足，并引起胰島素抵抗。維生素D水平越低，胰島素抵抗程度越嚴(yán)重，維生素D水平與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈負(fù)相關(guān)性。且劉巧蕊等[9]研究也顯示初診2型糖尿病患者體內(nèi)維生素D缺乏影響早期時(shí)相胰島素分泌。而且文獻(xiàn)[10]研究顯示，25（OH）D不僅能夠抑制炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡過程，還可以上調(diào)鋅指蛋白A20水平，一種可以抑制炎癥反應(yīng)信號(hào)的蛋白，從而阻止胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步受損。2型糖尿病患者給予活性維生素D骨化三醇補(bǔ)充后胰島素抵抗明顯改善[11]。

Mao等[12]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者較健康對(duì)照者血清

C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素（IL-6）等炎癥因子明顯升高，給予骨化三醇0.25 μg/d干預(yù)6個(gè)月后，上述患者血清內(nèi)25（OH）D水平提高，CRP、TNF-α和IL-6水平下降。維生素D可使組織血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平下調(diào)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷凋亡，改善血管通透性，延緩心肌舒張功能受損及左心室肥厚。維生素D也可能通過抗氧化應(yīng)激效應(yīng)對(duì)血管產(chǎn)生保護(hù)作用，從而延緩心肌舒張功能受損及左心室肥厚。維生素D可通過降低髓過氧化物酶、蛋白羥基、糖基化終末產(chǎn)物等在血清中的含量[13]，并上調(diào)超氧化物歧化酶1和SOD2的mRNA表達(dá)等多種途徑對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激[14]。有研究給予鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型高劑量的

1，25（OH）2D3[0.3 μg/（kg·d）]能夠阻止糖尿病所致的動(dòng)脈病理改變和膠原蛋白沉積，這可能是通過減少TLR4、NFkBp65等的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[15]。

文獻(xiàn)[16]研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D缺乏心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞VDR表達(dá)增加，可能通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子的表達(dá)，增加T2DM心肌間質(zhì)膠原產(chǎn)生；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）得到激活，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化及心肌肥厚進(jìn)展[17]，導(dǎo)致心肌纖維化。高25（OH）D可抑制巨噬細(xì)胞而降低炎性因子分泌，降低了RAAS的活性[18]，引起甲狀旁腺激素（PTH）的分泌代償性減低，反之可升高PTH抑制胰島素的合成與分泌，從而導(dǎo)致胰島素抵抗和LVMI增加，引起的心肌肥厚、降低心肌順應(yīng)性。

多項(xiàng)研究顯示，在2型糖尿病患者體內(nèi)存在明顯的維生素D缺乏，文獻(xiàn)[19]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的血清25（OH）D水平顯著低于正常人，且與血糖呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)血清25（OH）D水平與糖代謝存在密切關(guān)系。Altimimi等[20]研究結(jié)果表明，T2DM患者中有2/3以上存在維生素D缺乏的狀態(tài)，在血糖控制不良、病程較長(zhǎng)的患者中更為顯著。

2型糖尿病其中慢性合并癥之一糖尿病心肌病早期主要表現(xiàn)為心肌僵硬度增加、心肌主動(dòng)松弛減低、順應(yīng)性下降，表現(xiàn)為左心室心肌舒張功能受損（E/V）、

左心室肥厚（LVMI）相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，隨著T2MD患者維生素D降低，LVMI逐漸升高、E/V逐漸升高，說明維生素D低與糖尿病患者心臟形態(tài)轉(zhuǎn)變心肌肥厚、降低心肌順應(yīng)性相關(guān)，與以上文獻(xiàn)報(bào)道相符。

文獻(xiàn)[16]研究表明，25（OH）D能在不改變血流動(dòng)力學(xué)的情況下逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。25（OH）D水平與LVMI有相關(guān)性，25（OH）D水平每增加一倍，LVMI就減少7.4%。

綜上所述，25（OH）D濃度有可以反映T2DM患者發(fā)生左心室肥厚及舒張功能不全的可能性。適當(dāng)補(bǔ)充25（OH）D可以在一定程度上預(yù)防心室肥厚及舒張功能不全的發(fā)生。25（OH）D濃度是否可以作為T2MD預(yù)測(cè)未來發(fā)生心血管事件的生物標(biāo)志物，還需要大規(guī)模多中心隨機(jī)的前瞻性對(duì)照研究證明。

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（收稿日期：2018-04-26） （本文編輯：張爽）