奧曲肽與生長(zhǎng)抑素輔助治療非膽源性急性中重癥胰腺炎的效果及對(duì)炎性介質(zhì)的影響

王緒衛(wèi) 章福彬 李俊 張尊祺 張世騰

[摘要] 目的 比較奧曲肽與生長(zhǎng)抑素輔助治療非膽源性急性中重癥胰腺炎的效果及對(duì)炎性介質(zhì)的影響。 方法 入選2015年10月～2017年3月解放軍第一〇五醫(yī)院收治的118例非膽源性急性中重癥胰腺炎患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組（61例）、B組（57例）。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，A組給予奧曲肽方案，B組給予生長(zhǎng)抑素方案，療程7 d。比較兩組臨床指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間、療效及并發(fā)癥發(fā)生率。 結(jié)果 兩組患者腹痛、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間及平均住院時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療7 d，兩組急性生理和慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）下降數(shù)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組外周血腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-8、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）下降數(shù)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療期間假性胰腺囊腫、肺部感染、消化道出血、呼吸衰竭、胃腸脹氣發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），A組治療中低血糖發(fā)生率顯著低于B組（P < 0.05）。 結(jié)論 奧曲肽、生長(zhǎng)抑素輔助治療非膽源性急性中重癥胰腺炎效果相近，均能顯著降低炎性介質(zhì)表達(dá)，使用生長(zhǎng)抑素低血糖發(fā)生率高于奧曲肽。

[關(guān)鍵詞] 急性胰腺炎；奧曲肽；生長(zhǎng)抑素；炎性因子；療效

[中圖分類號(hào)] R657 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（c）-0116-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy of Octreotide and somatostatin in adjuvant therapy of non biliary acute moderate and severe pancreatitis and its influence on inflammatory mediators. Methods One hundred and eighteen cases of non biliary acute moderate and severe pancreatitis treated in PLA 105 Hospital from October 2015 to March 2017 were selected as research objects and divided into group A （61 cases） and group B （57 cases） according to random number table method. On the basis of routine treatment， group A and B were treated with Octreotide and somatostatin respectively for 7 days， and the recovery time of clinical indices， efficacy and complications of the two groups were compared. Results The recovery time on abdominal pain， fever， white blood cell count， serum amylase and the mean hospitalization time between the two groups had no significant differences （P > 0.05）. After treatment for 7 days， the differences on decreased acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） scores of the two groups were not statistically significant （P > 0.05）. The overall efficacy of the two groups had no significant difference （P > 0.05）； the decreased values of the two groups on tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin （IL）-6， IL-8， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） showed no statistically significant difference （P > 0.05）. The incidence of pancreatic pseudocyst， pulmonary infection， gastrointestinal bleeding， respiratory failure， flatulence in the two groups had no significant differences （P > 0.05）. Group A had a lower hypoglycemia rate than that of group B （P < 0.05）. Conclusion Octreotide and somatostatin in adjuvant therapy of non biliary acute moderate and severe pancreatitis has similar efficacy， both can significantly reduce inflammatory mediators， but hypoglycemia incidence is higher than that of somatostatin treatment.

[Key words] Acute pancreatitis； Octreotide； Somatostatin； Inflammatory factors； Efficacy

急性胰腺炎（AP）是一種常見(jiàn)急腹癥，是指多種病因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)激活引起胰酶消化胰腺及其周圍組織而引起的急性化學(xué)炎性反應(yīng)。AP發(fā)展中，免疫細(xì)胞過(guò)度激活，炎癥介質(zhì)大量釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)微血栓形成和凝血功能障，易引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，并發(fā)多器官功能障礙[1]。生長(zhǎng)抑素可抑制患者體內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的活性，能降低胰消化酶與胰液的分泌，減輕胰腺炎性病變；奧曲肽是人工合成的生長(zhǎng)抑素8肽衍生物，具有天然生長(zhǎng)抑素的藥理特征；既往研究表明，生長(zhǎng)抑素、奧曲肽在治療AP方面效果顯著[2]，但對(duì)于這兩種方案療效比較的研究較少。本研究對(duì)上述兩種方案治療非膽源性急性中重癥胰腺炎的效果及對(duì)炎癥介質(zhì)的影響進(jìn)行了對(duì)比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2015年10月～2017年3月解放軍第一〇五醫(yī)院急診科收治的118例急性中重癥或重癥非膽源性胰腺炎患者為研究對(duì)象?；颊呷虢M后根據(jù)EXCLE表格產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字分為A、B兩組，A組61例，B組57例。其中，男68例，女50例；年齡40～68歲，平均（55.7±6.2）歲；急性生理和慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）28～44分，平均（35.6±5.4）分；合并糖尿病28例，血脂異常92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18歲<年齡<70歲；②急性出血壞死型胰腺炎患者，病情分級(jí)為中重癥或重癥；③治療方案經(jīng)患者知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膽源性胰腺炎患者；②合并重癥感染者；③入院伴多器官功能障礙綜合征患者；④近期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；⑤使用過(guò)胰酶抑制劑或生長(zhǎng)抑素及類似物者。AP診斷及病情嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)胰腺外科學(xué)組制訂的《急性胰腺炎診治指南》[3]。兩組患者臨床基線特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

A組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予奧曲肽+硫酸鎂。奧曲肽（1 mL∶0.1 mg，成都天臺(tái)山制藥有限公司，批號(hào)：170904057）第1天靜脈推注100 μg，之后采用微量泵以25 μg/h持續(xù)24 h靜脈泵注，連續(xù)7 d。經(jīng)上述內(nèi)科治療病情進(jìn)一步惡化者轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。

B組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予生長(zhǎng)抑素+硫酸鎂。生長(zhǎng)抑素（2 mL∶0.1 mg，深圳韓宇藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：1223170705）第1天6.0 mg/d溶于500 mL生理鹽水24 h靜脈滴注，之后采用微量泵以250 μg/h持續(xù)24 h靜脈泵注7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者腹痛、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間及平均住院時(shí)間；評(píng)估兩組患者治療前與治療7 d后APACHEⅡ評(píng)分，治療7 d后判定臨床療效、并發(fā)癥及不良反應(yīng)；治療前與治療7 d后采清晨空腹靜脈血5 mL，離心后取血清，測(cè)定外周血腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-8、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），TNF-α、IL-6、IL-8測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫試驗(yàn)，試劑盒購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司，hs-CRP測(cè)定采用散射比濁法，試劑盒購(gòu)自浙江世紀(jì)康大醫(yī)療科技有限公司。APACHEⅡ評(píng)分總分71分，分值越高表明器官功能障礙越嚴(yán)重[4]。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效，治療7 d內(nèi)癥狀、體征消失，體溫、血淀粉酶、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常范圍；有效，7 d內(nèi)癥狀、體征消失或部分消失，上述指標(biāo)明顯下降，但未降至正常范圍；無(wú)效，治療7 d，臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未恢復(fù)正?；蛘卟∏槌霈F(xiàn)加重或死亡?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間與住院時(shí)間比較

兩組患者腹痛、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間及平均住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組臨床療效比較

治療7 d，A、B兩組APACHEⅡ評(píng)分分別降至（12.7±2.3）分及（12.0±2.9）分，兩組較本組治療前下降數(shù)值 [（23.8±4.7）分比（23.1±4.3）分]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 0.845，P = 0.400）。兩組治療后臨床療效與總有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見(jiàn)表3。A、B組治療7 d內(nèi)分別死亡2例（3.3%）、3例（5.3%）（P = 0.672），兩組各有5例（8.2%比8.8%）（P = 1.000）治療無(wú)效者轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。

2.3 兩組治療前后外周血炎性因子水平比較

治療7 d后，兩組外周血炎性因子下降數(shù)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組治療期間并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組治療期間假性胰腺囊腫、肺部感染、消化道出血、呼吸衰竭、胃腸脹氣發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但A組治療中低血糖發(fā)生率顯著低于B組（P < 0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

非膽源性AP多因暴飲暴食或酗酒而誘發(fā)胰液分泌過(guò)剩，各種因素導(dǎo)致的胰液微循環(huán)障礙導(dǎo)致胰蛋白酶及胰脂肪酶激活，誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放而引起胰腺及周邊組織的破壞，各種內(nèi)毒素及炎性介質(zhì)通過(guò)腸道入血會(huì)使機(jī)體免疫應(yīng)答失去控制，引發(fā)局部或全身性炎性反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生休克或猝死[6-7]。AP治療的關(guān)鍵在于抑制胰蛋白酶及胰脂肪酶激活，改善胰腺微循環(huán)，阻斷或減輕胰腺自身消化[8]。

生長(zhǎng)抑素是人工合成的環(huán)狀14肽化合物，胰腺細(xì)胞表面有生長(zhǎng)抑素受體，外源性生長(zhǎng)抑素能直接抑制胰腺分泌而減少胰酶的消化作用，同能抑制胃酸及胃液分泌、胃腸運(yùn)動(dòng)，間接影響胰腺內(nèi)、外分泌功能；生長(zhǎng)抑素能松弛Oddi括約肌有利于胰液的排出；大劑量的生長(zhǎng)抑素還能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B1基因表達(dá)增強(qiáng)，加速胰腺組織的再生和修復(fù)[9-10]。奧曲肽是人工合成的生長(zhǎng)抑素8肽衍生物，具有生物半衰期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)（奧曲肽半衰期為90～120 min，生長(zhǎng)抑素半衰期為2～3 min），有文獻(xiàn)報(bào)道，奧曲肽具有改善患者血流動(dòng)力學(xué)、激活單核吞噬細(xì)胞、抑制炎性因子的分泌作用[11]。本研究結(jié)果表明奧曲肽與生長(zhǎng)抑素兩種方案對(duì)非膽源性急性中重癥胰腺炎效果相近；治療期間兩組假性胰腺囊腫、肺部感染、消化道出血、呼吸衰竭、胃腸脹氣發(fā)生率相近，則說(shuō)明二者均具備相似的臨床安全性；但需要指出的是奧曲肽組低血糖發(fā)生率顯著低于生長(zhǎng)抑素組，奧曲肽可導(dǎo)致糖代謝紊亂與應(yīng)激性高血糖，上述結(jié)果與使用胰島素以及生長(zhǎng)抑素對(duì)血糖的影響較奧曲肽更為復(fù)雜有關(guān)[14-15]。

在AP發(fā)生發(fā)展中，受損的胰腺組織會(huì)成為炎性刺激物或者抗原，激活炎性反應(yīng)，如TNF-α、IL-6、IL-8、CRP等炎性因子會(huì)出現(xiàn)“瀑布樣”釋放，加重了除消化酶之外的炎性損傷。本研究中，兩種方案治療7 d，兩組患者TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP均較治療前下降，說(shuō)明兩種方案均能通過(guò)抑制胰酶的分泌而減少炎性介質(zhì)的釋放，兩組下降數(shù)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則說(shuō)明在改善機(jī)體炎性反應(yīng)水平方面二者功效相近。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，奧曲肽于生長(zhǎng)抑素輔助治療急性中重癥非膽源性胰腺炎效果相近，均能顯著降低炎性介質(zhì)表達(dá)，使用生長(zhǎng)抑素低血糖發(fā)生率高于奧曲肽。

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