艾司洛爾聯(lián)合早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)重度膿毒癥患者心肌功能的保護(hù)作用分析

黃道超 秦杰 單仁飛 蔣永潑 徐安憶 管瓊嬋

[摘要] 目的 分析艾司洛爾聯(lián)合早期目標(biāo)導(dǎo)向治療對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者心肌功能的保護(hù)作用。 方法 回顧性分析我院收治的嚴(yán)重膿毒癥患者的臨床資料，按隨機(jī)、平衡、對(duì)照原則分別篩選艾司洛爾聯(lián)合早期目標(biāo)導(dǎo)向治療的30例作為觀察組，另篩選同期行早期目標(biāo)導(dǎo)向治療的30例作為對(duì)照組，對(duì)比兩種治療方案對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、B型利鈉肽（BNP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、血乳酸（Lac）、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）等指標(biāo)水平的影響，并統(tǒng)計(jì)28 d生存率。 結(jié)果 治療后，觀察組Ea/Aa顯著上升，HR顯著下降，對(duì)照組僅HR顯著下降，兩組其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)組內(nèi)及組間對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組cTnT、BNP、TNF-α、IL-1β等指標(biāo)水平均顯著下降且觀察組低于對(duì)照組，組間及組內(nèi)對(duì)比，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者血Lac下降，ScvO2上升，且觀察組血Lac低于對(duì)照組，ScvO2高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組存活率略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.480，P=0.488）。 結(jié)論 艾司洛爾聯(lián)合早期目標(biāo)導(dǎo)向治療可使嚴(yán)重膿毒癥患者獲取一定的心肌保護(hù)。

[關(guān)鍵詞] 艾司洛爾；早期目標(biāo)導(dǎo)向治療；嚴(yán)重膿毒癥；心肌功能；保護(hù)作用

[中圖分類(lèi)號(hào)] R459.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）15-0014-04

Analysis on the protective effect of esmolol combined with early goal-directed therapy on myocardial function in the patients with severe sepsis

HUANG Daochao1 QIN Jie1 SHAN Renfei1 JIANG Yongpo2 XU Anyi1 GUAN Qiongchan1

1.Department of Emergency， Taizhou Hospital in Zhejiang Province， Linhai 317000， China； 2.Department of Intensive Care Unit， Taizhou Hospital in Zhejiang Province， Linhai 317000， China

[Abstract] Objective To analyze the protective effect of esmolol combined with early goal-directed therapy on myocardial function in patients with severe sepsis. Methods The clinical data of patients with severe sepsis who were treated in our hospital were retrospectively analyzed. According to the principles of randomization， balance and control， 30 cases receiving esmolol combined with early goal-directed therapy were selected as the observation group. The other 30 cases who were given early goal-directed therapy during the same period were selected as the control group. The effects of the two treatment regimens on the levels of hemodynamic indices， cTnT， BNP， TNF-α， IL-1β， Lac， central venous oxygen saturation（ScvO2） and other indices were compared， and 28-day survival rate was statistically analyzed. Results After treatment， Ea/Aa in the observation group was increased significantly， and HR was decreased significantly. Only HR was decreased significantly in the control group. There was no statistically significant difference within groups and between the two groups in other hemodynamic indices（P>0.05）； the levels of cTnT， BNP， TNF-α， and IL-1β in both groups were significantly decreased and the observation group was lower than the control group. The differences within groups and between groups were statistically significant； the serum Lac was decreased and ScvO2 was increased in both groups. The serum Lac in the observation group was lower than that in the control group， and ScvO2 was higher than that in the control group. There were statistically significant differences within groups and between groups （P<0.05）； the survival rate in the observation group was slightly higher than that in the control group， but the difference was not statistically significant（χ2=0.480， P=0.488）. Conclusion Esmolol combined with early goal-directed therapy may benefit myocardial protection in patients with severe sepsis.

[Key words] Esmolol； Early goal-directed therapy； Severe sepsis； Myocardical function； Protective function

膿毒癥系指機(jī)體對(duì)感染性因素所作出全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），病情進(jìn)展極為迅猛，若合并一個(gè)以上器官功能障礙或可逆性組織灌注不良或低血壓，即為重度膿毒癥[1-2]。早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（early goal-directed therapy，EGDT）治療嚴(yán)重膿毒癥的療效已獲得學(xué)術(shù)界公認(rèn)[3-4]。但據(jù)流行病學(xué)報(bào)道，在非心臟重癥患者死亡因素中，嚴(yán)重膿毒癥已成為主要原因，其死亡率已高達(dá)27%，而在膿毒癥患者中，心臟功能紊亂的發(fā)生率極高，約有40%膿毒癥患者可伴心臟功能紊亂，出現(xiàn)心肌損傷，其病死率顯著高于不伴心肌損傷患者，有報(bào)道指出，一旦膿毒癥患者出現(xiàn)心肌損傷，其死亡率可上升至70%，雖然其發(fā)生機(jī)制尚不能完全明確闡述，但因膿毒癥誘導(dǎo)的心肌損傷已成為膿毒癥患者死亡的主要因素之一[5-6]。艾司洛爾系β-腎上腺素能受體阻滯劑，對(duì)兒茶酚胺的毒副作用有部分拮抗效應(yīng)，臨床多用于急性心肌梗死患者，并能顯著降低急性心肌梗死病死率[7]。鑒于此，本研究采集資料并通過(guò)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、心肌功能、炎癥反應(yīng)及心肌組織灌注等指標(biāo)的對(duì)照研究，進(jìn)一步分析艾司洛爾聯(lián)合EGDT對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者心肌功能的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院收治的嚴(yán)重膿毒癥患者的臨床資料，按隨機(jī)、平衡、對(duì)照原則分別篩選艾司洛爾聯(lián)合早期目標(biāo)導(dǎo)向治療的30例作為觀察組，另篩選同期行早期目標(biāo)導(dǎo)向治療的30例作為對(duì)照組。其中觀察組男14例，女16例，年齡41～65歲，平均（50.12±3.69）歲，感染因素為社區(qū)及醫(yī)院獲得性肺炎各7例、腹腔感染9例、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染4例、顱內(nèi)感染3例，G-桿菌19例，G+桿菌11例，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）平均（17.87±6.29）分；對(duì)照組男17例，女13例，年齡39～65歲，平均（49.25±3.70）歲，感染因素為社區(qū)獲得性肺炎8例、醫(yī)院獲得性肺炎7例、腹腔感染7例、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染4例、顱內(nèi)感染7例，G-桿菌16例，G+桿菌14例，APACHE Ⅱ平均（18.01±6.15）分，兩組患者的性別、年齡、感染因素分布、菌種分布、APACHE Ⅱ評(píng)分等資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥診斷要求[8]；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)心肌肌鈣蛋白T（cTnT）≥2倍正常值或B型利鈉肽（BNP）≥300 mg/L；③既往無(wú)慢性心、肝、肺、腎等重要器官器質(zhì)性病變；④入組前無(wú)心臟、大血管手術(shù)史；⑤治療方式均經(jīng)患者或家屬知情同意；⑥本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心室率<60次；②血壓<90/60 mmHg；③合并高血壓患者收縮壓較基礎(chǔ)血壓下降幅度≥40 mmHg；④急性冠脈綜合征、心功能不全、急慢性肺源性心病、瓣膜性心臟病等；⑤心肺復(fù)蘇史；⑥既往有β-受體阻滯劑長(zhǎng)期應(yīng)用史；⑦NE用量>2 μg/（kg·min）；⑧入組后7 d內(nèi)死亡患者。

1.3 方法

所有患者均參照SSC國(guó)際指南[9]進(jìn)行規(guī)范化積極干預(yù)，并在入院4 h內(nèi)均開(kāi)通頸內(nèi)或鎖骨下靜脈通道（觀察組中頸內(nèi)靜脈通道14例、鎖骨下靜脈16例，對(duì)照組中為頸內(nèi)靜脈通道15例、鎖骨下靜脈15例）建立雙腔中心靜脈導(dǎo)管，同時(shí)股動(dòng)脈置管，持續(xù)監(jiān)測(cè)心排血量（經(jīng)肺熱稀釋法）。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行EGDT，包括器官功能支持、腎臟替代治療等，治療靶向?yàn)橹行撵o脈壓（CVP）8～12 mmHg、平均動(dòng)脈壓（MAP）≥65 mmHg、尿量≥0.5 mL/（kg·h）、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）≥70%。觀察組則不僅參照對(duì)照組進(jìn)行EGDT治療，同時(shí)給予艾司洛爾，入組后立即靜脈泵注，并維持24 h，以0.05 mg/（kg·h）為起始劑量，最大劑量不得超過(guò)0.2 mg/（kg·h），且按5 min/次頻率調(diào)整劑量，治療目標(biāo)為4 h內(nèi)將心室率控制<95次/min，或較入組時(shí)候降低20%以上，達(dá)到治療目標(biāo)后將艾司洛爾劑量按同樣頻率下調(diào)至初始劑量水平并繼續(xù)維持靜脈泵注，若患者入組前心室率變達(dá)治療目標(biāo)，則僅需以初始劑量維持靜脈泵注。

1.4 觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療7 d后檢測(cè)以下指標(biāo)水平：①血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：左室射血分值（LVEF）、二尖瓣換收縮期峰值速度（Sm）、間隔與側(cè)壁二尖瓣換血流舒張?jiān)缙诜逯盗魉?舒張晚期峰值流速、心率（HR）、MAP、CVP；②心肌標(biāo)志性指標(biāo)及炎癥指標(biāo)：cTnT、BNP、TNF-α、IL-1β；③組織灌注指標(biāo)：血Lac，ScvO2；④生存狀況：于入院28 d時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組嚴(yán)重膿毒癥患者生存狀態(tài)，出院患者則以電話、門(mén)診、微信等方式進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組嚴(yán)重膿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)LVEF、Sm、Ea/Aa、HR、MAP、CVP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組Ea/Aa顯著上升，HR顯著下降，對(duì)照組僅HR顯著下降，兩組其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)組內(nèi)及組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組嚴(yán)重膿毒癥患者心肌標(biāo)記物及炎癥指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者cTnT、BNP、TNF-α、IL-1β等指標(biāo)對(duì)比無(wú)顯著性差異（P>0.05）；治療后，cTnT、BNP、TNF-α、IL-1β等指標(biāo)水平均顯著下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組嚴(yán)重膿毒癥患者組織灌注指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者血Lac、ScvO2對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者血Lac下降，ScvO2上升，組間及組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組重度膿毒癥患者入院28 d時(shí)生存狀況比較

觀察組存活例數(shù)為26例，存活率為86.67%，略高于對(duì)照組的80.00%（24/30），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.480，P=0.488）。

3 討論

嚴(yán)重膿毒癥患者心肌損傷可追溯至早期，作為導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的主要危險(xiǎn)因素，如何有效防治心肌損傷也已成為膿毒癥患者的重要治療環(huán)節(jié)[10]。臨床認(rèn)為，膿毒癥患者的心肌損傷機(jī)制具有一定特殊性，非某一項(xiàng)因素所引起，而是涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、心肌抑制等多機(jī)體反應(yīng)，在急驟發(fā)展的病程中，因受外源性兒茶酚胺的大量使用、內(nèi)源性交感系統(tǒng)的過(guò)度激活等因素影響，心肌組織細(xì)胞受高水平兒茶酚胺環(huán)境直接產(chǎn)生心肌毒性反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子大量釋放，進(jìn)一步加劇心肌損傷[11]。而艾司洛爾為有效的β1-腎上腺素能受體阻滯劑，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)其能通過(guò)對(duì)心率的降低機(jī)制完成心肌氧供改善，并能下調(diào)機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)心肌頓抑、心肌凋亡等均有一定改善作用，通過(guò)上述藥物機(jī)制共同作用，最終達(dá)到改善心臟功能的目的[12]。近年來(lái)，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)艾司洛爾對(duì)膿毒癥小鼠模型能發(fā)揮心肌保護(hù)效能[13-14]，但與之相關(guān)的臨床研究相對(duì)缺乏，為進(jìn)一步補(bǔ)充及完善艾司洛爾對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者的心肌保護(hù)作用，將其與EGDT聯(lián)合用于嚴(yán)重膿毒癥患者。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組Ea/Aa顯著上升，HR顯著下降，對(duì)照組僅HR顯著下降，且兩組cTnT、BNP、TNF-α、IL-1β等指標(biāo)水平均顯著下降，但觀察組低于對(duì)照組，與高雪花等[15]報(bào)道相符，不僅證實(shí)了艾司洛爾對(duì)心率的降低作用，且cTnT、BNP分別作為診斷心肌損傷及心功能不全的標(biāo)志性生化指標(biāo)，不僅能靈敏反映患者心肌功能水平，也是評(píng)價(jià)預(yù)后的標(biāo)志性生化指標(biāo)，其水平下降也進(jìn)一步證實(shí)艾司洛爾的心肌保護(hù)作用[16-17]。且膿毒癥的基礎(chǔ)病機(jī)為感染所誘導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)，TNF-α、IL-1β作為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的標(biāo)志性生化指標(biāo)，也是導(dǎo)致患者心肌損傷的主要炎癥因子，兩者不僅具有同樣的心肌損傷機(jī)制，并具一定協(xié)同功能，其水平下降與逆轉(zhuǎn)心肌功能炎癥反應(yīng)，改善心肌功能障礙亦具有重要價(jià)值[18]。而其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)如LVEF、Sm、MAP等指標(biāo)雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也從側(cè)面證實(shí)艾司洛爾對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者血壓、心肌收縮功能并無(wú)不良作用，與楊圣強(qiáng)等[19]針對(duì)艾司洛爾對(duì)膿毒癥休克患者心臟保護(hù)作用及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響的前瞻性研究結(jié)論相符合，提示將艾司洛爾用于膿毒癥患者可在不影響血壓、心肌收縮功能基礎(chǔ)上發(fā)揮其獨(dú)特的心肌保護(hù)作用。

同時(shí)，研究還表明，兩組患者血Lac下降，ScvO2上升，且組間及組內(nèi)對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示艾司洛爾可改善重度膿毒癥患者組織灌注功能[20]；觀察組存活率略高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但基于艾司洛爾的心肌保護(hù)機(jī)制及嚴(yán)重膿毒癥的死亡原因分析，其生存率上的微小差異性仍不可忽視，加之本次研究所采集的樣本量過(guò)少，因此，艾司洛爾對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者的作用機(jī)制能有極大的深入探究空間，若擴(kuò)大樣本數(shù)量，或可取得更大的生存差異。

綜上所述，艾司洛爾聯(lián)合EGDT治療嚴(yán)重膿毒癥患者具心肌保護(hù)作用，且不對(duì)血壓、心肌收縮劑心肌組織灌注造成負(fù)性影響。

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（收稿日期：2017-12-14）