右美托咪定在老年骨科患者麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展

劉洋 高東艷

[摘要] 右美托咪定作為一種高選擇性α2激動劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、抗炎、器官保護(hù)作用等優(yōu)點，且不良反應(yīng)少，廣泛用于臨床麻醉。目前右美托咪定在老年患者麻醉中顯示出的優(yōu)勢得到越來越多醫(yī)師的認(rèn)可，本文就右美托咪定在老年骨科患者的應(yīng)用做一綜述，旨在為臨床應(yīng)用做指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞] 右美托咪定；麻醉；老年骨科患者；應(yīng)用進(jìn)展

[中圖分類號] R614.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）15-0164-05

Application of dexmedetomidine in anesthesia for elderly patients with orthopaedics

LIU Yang1 GAO Dongyan2

1.Department of Anesthesiology， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2.Department of Anesthesiology， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

[Abstract] Dexmedetomidine， as a highly selective α2 agonist， has advantages including good sedative， analgesic， anti-sympathetic， anti-inflammatory and organ protective effects， and has few adverse reactions. And it is widely used in clinical anesthesia. At present， the advantages of dexmedetomidine in anesthesia of elderly patients are recognized by more and more doctors. This article reviews the application of dexmedetomidine in elderly patients with orthopaedics and aims to guide clinical applications.

[Key words] Dexmedetomidine； Anesthesia； Elderly orthopedics patients； Application progress

老年患者由于活動不便，骨質(zhì)疏松，成為骨折的高發(fā)群體，部分患者還需要多次手術(shù)才能痊愈。老年患者還多伴有高血壓、COPD、糖尿病等慢性內(nèi)科疾病，同時機(jī)體各器官功能退化，生理儲備差，手術(shù)過程中引起的應(yīng)激反應(yīng)過強(qiáng)或者過久，都會影響患者術(shù)后恢復(fù)和預(yù)后，故老年患者的麻醉效果至關(guān)重要。右美托咪定作為一種新型麻醉藥，可以高選擇性激動腎上腺素α2受體，具有劑量依賴性催眠作用，同時具有鎮(zhèn)痛、抑制交感活性、無呼吸抑制、術(shù)后不良反應(yīng)率低等優(yōu)點，可有效減輕手術(shù)應(yīng)激，其抗炎作用及器官保護(hù)作用也越來越受到重視[1]，因此被廣泛用于骨科麻醉。本文擬將右美托咪定在老年骨科患者麻醉中的實際臨床應(yīng)用做一綜述。

1 鎮(zhèn)靜效應(yīng)

多數(shù)患者術(shù)前對陌生環(huán)境、疾病及手術(shù)產(chǎn)生恐懼，存在焦慮、緊張等心理應(yīng)激。老年患者由于生理性退化，且大多數(shù)合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，對應(yīng)激耐受能力進(jìn)一步下降，過強(qiáng)的應(yīng)激會嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)，從而干擾手術(shù)及治療的順利進(jìn)行，也會加重心血管負(fù)擔(dān)，甚至有可能引發(fā)嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，因此如何減少患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)十分必要，可有效降低不良事件的發(fā)生率[2]。以往在術(shù)前給予苯二氮類藥物-咪達(dá)唑侖可以減少患者的焦慮，但是對于一些容易激動、情緒波動大、超高齡的患者，效果并不理想，同時不少研究證實苯二氮類藥物有增加老年患者發(fā)生術(shù)后譫妄的可能性[3]。正常人的睡眠和覺醒機(jī)制由藍(lán)斑進(jìn)行調(diào)節(jié)，右美托咪定通過作用于藍(lán)斑核上的腎上腺素α2受體，起到鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的作用[4]。與苯二氮相比，右美托咪定還可以抑制兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，降低兒茶酚胺類物質(zhì)水平，促進(jìn)血流動力學(xué)穩(wěn)定[5-6]。在臨床麻醉中，隨著神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)麻醉技術(shù)成熟，可以滿足大部分骨科手術(shù)的要求，尤其是四肢手術(shù)，因此在骨科麻醉中被廣泛應(yīng)用。但是術(shù)中患者意識呈清醒狀態(tài)，為了消除患者因手術(shù)產(chǎn)生的緊張焦慮情緒以及不良記憶，多輔助使用靜脈藥物。長期以來，多采用間斷靜脈注射的給藥方式，但該種給藥方式無法保證穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜深度，也無法確保消除患者的不良記憶，且對呼吸循環(huán)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在行椎管內(nèi)麻醉時，聯(lián)合使用0.5 μg/（kg·h）右美托咪定持續(xù)泵注可以使患者手術(shù)操作遺忘率達(dá)到接近100%，不良反應(yīng)少，鎮(zhèn)靜效果滿意[7]。Sim JH等[8]發(fā)現(xiàn)在行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯時，給于高負(fù)荷量（1 μg/kg），可能鎮(zhèn)靜效果起效時間更快，而且沒有任何嚴(yán)重的并發(fā)癥。這可以說明，在實行椎管內(nèi)麻醉及區(qū)域神經(jīng)阻滯時，給予右美托咪定鎮(zhèn)靜安全有效，可有效減輕患者應(yīng)激，有利于患者預(yù)后。

2 鎮(zhèn)痛效應(yīng)

老年骨科疾患大多發(fā)病急，疼痛劇烈，鎮(zhèn)痛不完善可導(dǎo)致術(shù)后下床活動延遲或者住院時間延長，不利于患者的早日康復(fù)。多項醫(yī)學(xué)研究表明，右美托咪定作用于脊髓和脊髓上水平，有一定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，即使單獨使用右美托咪定時也有明顯的鎮(zhèn)痛作用[9]。超前鎮(zhèn)痛是圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛的重要內(nèi)容，盛大為[10]的實驗表明右美托咪定用于超前鎮(zhèn)痛可以發(fā)揮顯著的鎮(zhèn)痛效果，降低術(shù)后疼痛發(fā)生率，明顯提高患者舒適度，顯著改善患者生活質(zhì)量。Kissn[11]認(rèn)為其機(jī)制可能是通過阻斷損傷部位至脊髓的向心束，從而避免中樞神經(jīng)受到傷害性刺激。右美托咪定與阿片類藥物的協(xié)同作用，可以減少阿片類藥物的用量或者延長其作用時間，還可減少阿片類藥物所引起的惡心、嘔吐的發(fā)生率[12-14]。減少阿片類藥物的劑量，這也是ERAS的共識。近幾年來，隨著可視化技術(shù)的發(fā)展，超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯應(yīng)用越來越廣泛。Sandhya A等[15]報道了在臂叢神經(jīng)阻滯時，在0.375%布比卡因中加入右美托咪定比單獨使用布比卡因阻滯起效時間更短，阻滯時程更長，可以顯著降低術(shù)后疼痛，并且使患者得到充分的鎮(zhèn)靜，麻醉效果滿意。與其他神經(jīng)阻滯輔助劑相比，右美托咪定還通過調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒，一定程度上降低局麻藥物的神經(jīng)毒性，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[16]。另外，右美托咪定可能具有局部鎮(zhèn)痛作用，但其作用強(qiáng)度較弱。Al-metwali等[17]在關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后局部注射右美托咪定后，發(fā)現(xiàn)其首次對鎮(zhèn)痛藥需求時間遠(yuǎn)遲于對照組和靜脈注射右美托咪定組，術(shù)后對鎮(zhèn)痛藥需求量也遠(yuǎn)低于另外兩組，姚敏等[18]再重復(fù)該實驗后也得到了相同的結(jié)果。右美托咪定獨特的藥理作用方便麻醉醫(yī)生更好的進(jìn)行疼痛管理，有其一定的優(yōu)勢。

3 抗炎效應(yīng)

機(jī)體良好的免疫狀態(tài)是決定患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的重要因素，老年患者由于機(jī)體各器官功能衰退，各臟器生理儲備功能低下，對創(chuàng)傷及疾病耐受力低，而手術(shù)麻醉和一些術(shù)后鎮(zhèn)痛方式會進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫功能，因此提高患者的免疫抗炎能力，避免過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，尤其是在一些創(chuàng)傷大、時間長的骨科手術(shù)（比如脊柱手術(shù)）中盡可能減輕患者的炎癥反應(yīng)就顯得十分必要。目前關(guān)于右美托咪定具有抗炎作用的報道越來越多，有研究[19-21]發(fā)現(xiàn)右美托咪定用于脂多糖導(dǎo)致急性肺損傷的大鼠，能有效抑制肺的炎癥反應(yīng)，并且與劑量呈相關(guān)性，隨著劑量增大的抗炎效應(yīng)增強(qiáng)。Liu Z等[22]觀察到，右美托咪定能降低敗血癥大鼠血漿中TNF-α、IL-6水平，降低大鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)，這與樓瑩瑩等[23]在老年患者全髖置換術(shù)中的研究結(jié)果是一致的。右美托咪定抗炎機(jī)制比較復(fù)雜，其具體機(jī)制尚未闡明，可能有以下兩種種機(jī)制：①激活膽堿能抗炎通路，右美托咪定能激活腎上腺素α2受體抑制交感興奮，激活膽堿能抗炎通路，調(diào)控炎癥因子水平[24]，快速顯著的降低TNF-α、CRP等炎癥因子釋放，調(diào)控炎癥反應(yīng)。②右美托咪定可以下調(diào)核因子κB所調(diào)控的抗炎因子表達(dá)途徑，對TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，降低炎癥因子水平[25]。以上證據(jù)表明，右美托咪定有一定的抗炎作用，降低了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，可能有利于患者預(yù)后，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

4 抗缺血再灌注損傷

人體四肢血管數(shù)量多，在骨科的四肢手術(shù)中，為了減少出血和提供清晰的術(shù)野，止血帶使用非常廣泛。但使用止血帶后，神經(jīng)受壓和缺血會引起中樞痛覺神經(jīng)核團(tuán)激活，激活交感神經(jīng)反應(yīng)，兒茶酚胺類物質(zhì)增多，導(dǎo)致過度動力型心血管反應(yīng)[26]，往往給麻醉醫(yī)生術(shù)中管理帶來困難。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，患者圍術(shù)期血流動力學(xué)波動程度與預(yù)后呈直接相關(guān)性，波動范圍越小則預(yù)后越好。以往通常加深麻醉深度來處理這種反應(yīng)，但療效不佳且松止血帶后易引起循環(huán)波動。劉定一等[27]發(fā)現(xiàn)可樂定可以顯著的降低手術(shù)期間體內(nèi)兒茶酚胺濃度，改善血流動力學(xué)波動。理論上右美托咪定的中樞性抗交感作用可以抑制由C纖維進(jìn)入脊髓背角引起的交感興奮，可以一定程度上抑制止血帶所帶來的這種過度動力型心血管反應(yīng)[27]，李永華等[28]的研究也證實了這一點。老年患者由于血管彈性下降，血供狀況不佳，使用止血帶后會進(jìn)一步阻斷血供，導(dǎo)致阻斷以下機(jī)體組織缺血缺氧，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物蓄積；肢體血液供應(yīng)恢復(fù)以后，生成大量氧自由基，釋放大量炎癥因子，激活級聯(lián)炎癥反應(yīng)，造成缺血再灌注損傷，進(jìn)而損傷心、肺等遠(yuǎn)隔的器官。老年患者大多合并心肺基礎(chǔ)疾病，這會進(jìn)一步的降低患者的心肺功能，甚至威脅生命。陸斌等[29]發(fā)現(xiàn)靜脈輸注右美托咪定負(fù)荷量1 g/kg（輸注時間為10 min），維持劑量為0.5 μg/（kg·h），輸注至術(shù)畢，可顯著降低血漿中炎癥因子、MDA和SOD的含量，顯示右美托咪定可以減輕缺血再灌注損傷，可能對患者預(yù)后是有利的。

5 預(yù)防POCD

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是指術(shù)前無精神障礙的患者在接受手術(shù)或者麻醉以后所表現(xiàn)出來的精神、注意、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能的改變，是老年患者常見的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。高齡是公認(rèn)的術(shù)后譫妄的獨立危險因素，有資料表明入院患者時譫妄發(fā)生率為14%，隨著住院時間的延長發(fā)生率增長為6%～56%，術(shù)后高齡患者譫妄發(fā)生率為15%～53%，即使在術(shù)后3個月，70歲以上的患者POCD的發(fā)生率仍然有14%[30]。目前認(rèn)為POCD是在老年患者神經(jīng)系統(tǒng)功能退化的基礎(chǔ)上由麻醉和手術(shù)所誘發(fā)的神經(jīng)功能退行性改變，受年齡、手術(shù)麻醉、藥物、受教育程度、圍術(shù)期并發(fā)癥等多種因素共同影響。目前許多資料顯示[31]，炎癥反應(yīng)在術(shù)后認(rèn)知功能障礙中起到重要作用，炎癥因子全部或部分透過血腦屏障，影響突觸功能，進(jìn)而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，造成術(shù)后認(rèn)知功能受損，而目前動物實驗提示右美托咪定有多種機(jī)制產(chǎn)生良好的腦保護(hù)作用。Hoffman WE等[32]發(fā)現(xiàn)右美托咪定可劑量依賴性的減輕SD大鼠外周血兒茶酚胺水平，降低腦缺血損傷。Qian XL等[33]也發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以顯著抑制老年小鼠脾切除后海馬中IL-1β、TNF-α、caspase-3的表達(dá)。徐珊珊[34]對100例老年患者進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗，發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以改善腦氧代謝，預(yù)防術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙，效果顯著。實際臨床工作中，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)高度警惕POCD的發(fā)生，術(shù)前積極關(guān)注治療老年患者的基礎(chǔ)疾病，調(diào)整其生理狀況，盡可能的讓患者以最佳狀態(tài)接受手術(shù)。術(shù)中應(yīng)選擇既能滿足手術(shù)要求又盡可能簡單的麻醉方式，減輕麻醉對患者的影響。術(shù)后應(yīng)及時評估其認(rèn)知狀況，對患者預(yù)后有重要意義。右美托咪定在預(yù)防POCD方面其獨特的優(yōu)點，為臨床麻醉提供了新思路。

6 預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)

術(shù)后寒戰(zhàn)是手術(shù)麻醉后常見體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)，為機(jī)體對溫度降低的一種生理調(diào)節(jié)現(xiàn)象。大部分學(xué)者認(rèn)為[35-36]，寒戰(zhàn)的發(fā)生與體溫調(diào)節(jié)機(jī)制及低溫刺激相關(guān)，由麻醉藥物、血液的喪失、術(shù)中大量冷生理鹽水沖洗、手術(shù)時間長等多種因素共同導(dǎo)致，當(dāng)溫度達(dá)到一定閾值時即引起血管收縮發(fā)生寒戰(zhàn)。術(shù)后寒戰(zhàn)會產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，如切口離開，加重患者耗氧，延長麻醉復(fù)蘇時間，引起血流動力學(xué)的改變，加重患者心臟負(fù)荷，甚至引起嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，因此預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)對本身多合并有基礎(chǔ)疾病的老年患者有重要意義。右美托咪定可與脊髓α2受體結(jié)合時，起到可喚醒的鎮(zhèn)靜作用，可降低術(shù)后寒戰(zhàn)等級，效果顯著。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)[37-38]靜脈給予1 μg/kg右美托咪定可以顯著降低術(shù)后寒戰(zhàn)等級，當(dāng)血漿濃度為0.4 ng/mL可以降低寒戰(zhàn)閾值2℃左右。王怡[39]的臨床實驗發(fā)現(xiàn)，給予0.5 μg/kg右美托咪定較1 mg/kg曲馬多預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)效果更佳。其機(jī)制可能為作用于鉀離子通道，促進(jìn)鉀離子內(nèi)流從而使神經(jīng)細(xì)胞極化，降低神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，抑制體溫調(diào)節(jié)中樞[40]。以往通常用曲馬多來預(yù)防寒戰(zhàn)，但易出現(xiàn)惡心、嘔吐、心動過緩的并發(fā)癥，有部分老年患者不能耐受。而在使用右美托咪定預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)時，對呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)影響輕微，極少引起惡心嘔吐等不良反應(yīng)，安全性良好，應(yīng)值得在臨床上推廣。

7 小結(jié)

隨著社會老年化進(jìn)程的加速，人們對手術(shù)舒適化的要求提高，手術(shù)越來越復(fù)雜，對麻醉管理要求越來越高。老年患者作為骨折的高發(fā)群體，其特殊的生理病理狀態(tài)更是為麻醉管理帶來了一定的困難。目前關(guān)于右美托咪定在老年患者診斷和治療應(yīng)用的報道很多，均顯示其有良好的優(yōu)越性。右美托咪定作為一種新型的鎮(zhèn)靜藥物，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)、譫妄等作用，且沒有明顯的呼吸循環(huán)抑制等副作用，可以安全的使用于老年骨科患者，顯著改善患者的生活質(zhì)量，應(yīng)值得臨床推廣應(yīng)用。但值得我們特別重視的是，對于生理性儲備極差的老年患者，使用中應(yīng)特別謹(jǐn)慎選擇劑量和給藥方式，觀察患者是否出現(xiàn)劇烈循環(huán)波動等不良反應(yīng)，及時調(diào)整用藥方案，避免惡性事件的發(fā)生。得益于右美托咪定優(yōu)秀的藥理特點，我們有理由相信隨著學(xué)者和臨床醫(yī)師對右美托咪定應(yīng)用范圍及安全性更深入的研究，該藥在未來會在老年骨科患者的應(yīng)用上發(fā)揮更大的價值。

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（收稿日期：2018-02-13）