卒中后認(rèn)知功能障礙的藥物治療

劉黔云 韓燕

摘 要 隨著人口老齡化和心、腦血管疾病患者的生存率提高，血管性認(rèn)知功能障礙已成為社會嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。卒中后認(rèn)知功能障礙是可治療的，使用已獲美國FDA批準(zhǔn)的癡呆癥治療藥物治療可改善卒中后認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，但對血管性認(rèn)知功能障礙，迄今還無藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)。本文概要介紹卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)防和治療藥物及其臨床研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 血管性認(rèn)知功能障礙 卒中后認(rèn)知功能障礙 藥物治療

中圖分類號：R749.13； R979.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）17-0018-04

Treatment of post-stroke cognitive impairment

LIU Qianyun*， HAN Yan**（Department of Neurology， Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT With the aging of the population and the increase of the survival rate of cardiovascular and cerebrovascular diseases， vascular cognitive impairment has become a serious disease burden on society. Cognitive impairment after stroke is treatable， and drugs approved by FDA for the treatment of dementia can improve cognitive function and daily living ability in patients with cognitive impairment after stroke. However， none of drug intervention for vascular cognitive impairment has been so far approved by FDA. This article summarizes the drug and clinical research advances in the prevention and treatment of poststroke cognitive impairment.

KEy WORDS vascular cognitive impairment； post-stroke cognitive impairment； drug treatment

卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment， PSCI）是指在卒中這一臨床事件發(fā)生后6個月內(nèi)出現(xiàn)的達(dá)到認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種綜合征，其強(qiáng)調(diào)了卒中與認(rèn)知功能障礙之間的潛在因果關(guān)系以及這兩者在臨床管理上的相關(guān)性，具體包括多發(fā)性梗死、關(guān)鍵部位梗死、皮質(zhì)下缺血性梗死和腦出血等卒中事件引起的認(rèn)知功能障礙，同時(shí)也包括腦退行性病變?nèi)绨柎暮Ｄ。ˋlzheimers disease， AD）患者在卒中后6個月內(nèi)因AD進(jìn)展引起的認(rèn)知功能障礙[1]。目前，癡呆癥在全球約影響到5 000萬人，這一數(shù)字預(yù)計(jì)到2030年將增長到8 200萬人，到2050年將增長到1.52億人[2]。癡呆癥是≥70歲人群因病致殘的第二大原因，也是他們的第七大死因。全球癡呆癥經(jīng)濟(jì)成本估計(jì)約為818億美元/年，占世界各國國內(nèi)生產(chǎn)總值之和的1.1%。癡呆癥未來可能成為社會和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大障礙[3]。

《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》[1]倡導(dǎo)，對PSCI應(yīng)貫徹及早篩查發(fā)現(xiàn)、及時(shí)綜合干預(yù)的原則。綜合干預(yù)包括對已知危險(xiǎn)因素的干預(yù)和預(yù)防以及藥物和康復(fù)治療。控制卒中的危險(xiǎn)因素、減少卒中發(fā)生、延緩卒中進(jìn)展，這是預(yù)防PSCI的根本方法。PSCI的主要影響因素包括卒中的危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、血脂紊亂等）和卒中本身。越來越多的證據(jù)表明，通過預(yù)防措施可以降低血管性認(rèn)知功能障礙和血管性癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)?？刂蒲芪ｋU(xiǎn)因素以及堅(jiān)持健康飲食、鍛煉已被認(rèn)為是治療血管性認(rèn)知功能障礙的新策略。一項(xiàng)研究顯示，控制體重，堅(jiān)持健康飲食、戒煙、鍛煉，以及將血壓、總膽固醇和空腹血糖水平維持在目標(biāo)水平內(nèi)，與有更好的認(rèn)知能力相關(guān)[4]。

1 PSCI的預(yù)防

1.1 高血壓

一項(xiàng)在英國進(jìn)行的共納入了7 635名≥65歲老年人的研究發(fā)現(xiàn)，與上世紀(jì)之前出生的人相比，后來出生的人患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，而此歸因?yàn)榭刂蒲獕汉推渌ｋU(xiǎn)因素的有益作用[5]。一項(xiàng)在美國進(jìn)行的共納入了15 744名患者、隨訪25年的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，高血壓與高癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]。另有研究顯示，嚴(yán)格控制血壓還可減少腦白質(zhì)損傷并延緩認(rèn)知功能減退[7]。積極控制高血壓可減緩認(rèn)知功能下降速率，高血壓患者應(yīng)積極控制血壓。

1.2 阿司匹林

阿司匹林可抑制環(huán)氧化酶的活性，而環(huán)氧化酶可將血紅蛋白中的氧轉(zhuǎn)化為超氧化物自由基，并將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血小板釋放及聚集的強(qiáng)誘導(dǎo)劑血栓素A2，血小板則是血液循環(huán)中β-淀粉樣蛋白的主要來源。因此，阿司匹林可通過抗血小板聚集、減少血液循環(huán)中β-淀粉樣蛋白形成、阻止超氧化物自由基和血小板活化因子釋放等機(jī)制預(yù)防或延緩認(rèn)知功能減退[8]。然而，到目前為止，還沒有充分的證據(jù)表明阿司匹林對血管性認(rèn)知功能障礙有治療作用。

1.3 血脂紊亂

流行病學(xué)研究顯示，血清中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的水平升高或高密度脂蛋白膽固醇水平降低者患血管性癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)較大。既往研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇水平與認(rèn)知功能障礙和卒中后癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性[9-10]。雖然他汀類藥物可通過用于卒中的一級或二級預(yù)防來降低血管性認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但獨(dú)立于卒中外，其用于治療高水平的低密度脂蛋白膽固醇時(shí)是否有益于血管性認(rèn)知功能障礙的防治仍需得到進(jìn)一步研究的確認(rèn)。積極糾正血脂紊亂可能對預(yù)防PSCI有益。

1.4 糖尿病

糖尿病是精神癥狀和癡呆癥的重要危險(xiǎn)因素，雖然迄今尚未進(jìn)行過控制血糖水平是否可預(yù)防PSCI的臨床雙盲、隨機(jī)、對照研究，但基于既往研究發(fā)現(xiàn)，控制血糖水平可減少卒中事件的發(fā)生，由此推測控制血糖水平可能對預(yù)防PSCI有益。積極控制高血糖對預(yù)防PSCI可能是合理的。

2 PSCI的藥物治療

由于現(xiàn)有的動物模型不能重現(xiàn)血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)病過程中的多種特征，因此制約了血管性認(rèn)知功能障礙治療藥物的發(fā)展[11]，迄今還沒有一種血管性認(rèn)知功能障礙治療藥物獲得美國FDA的批準(zhǔn)?？赡苁茄苄园V呆癥和AD在神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)機(jī)制方面有一定的重疊性，已獲批準(zhǔn)用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑[多奈哌齊（donepezil）、加蘭他敏（galantamine）等）]和非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受體拮抗劑[美金剛（memantine）]也可改善PSCI患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，是目前治療PSCI的有效藥物。

2.1 膽堿酯酶抑制劑

2.1.1 多奈哌齊

血管性癡呆癥患者的乙酰膽堿通路被破壞，致使其腦內(nèi)乙酰膽堿水平降低，而提高膽堿能水平可改善這類患者的認(rèn)知功能。多奈哌齊于1996年獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療輕中度AD；2010年又獲批準(zhǔn)，用于治療重度AD。一項(xiàng)臨床雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)顯示，多奈哌齊對血管性癡呆癥患者的認(rèn)知功能、行為癥狀和日常生活能力均有改善作用[12]。多奈哌齊可改善血管性癡呆癥患者的認(rèn)知功能，且此作用存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，其10 mg/d的療效優(yōu)于5 mg/d。

2.1.2 加蘭他敏

加蘭他敏是一種可逆、選擇性和競爭性的膽堿酯酶抑制劑，具有抑制乙酰膽堿酯酶和調(diào)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體的雙重作用。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，加蘭他敏治療對血管性癡呆癥患者的認(rèn)知功能、包括執(zhí)行功能有益，但不能改善患者的日常生活能力[13]。

2.1.3 卡巴拉?。╮ivastigmine）

關(guān)于卡巴拉汀治療血管性癡呆癥是否有益，目前尚無明確結(jié)論。

2.2 NMDA受體拮抗劑美金剛

NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有兩面性，生理學(xué)上與學(xué)習(xí)和記憶的形成密切相關(guān)，但在缺血、缺氧等病理情況下又會介導(dǎo)興奮性毒性作用而致神經(jīng)元損傷、脫失甚至學(xué)習(xí)和記憶障礙，且NMDA受體過度興奮時(shí)，神經(jīng)元對神經(jīng)毒性物質(zhì)的易感性亦增強(qiáng)。因此，血管性癡呆癥的發(fā)生、發(fā)展與NMDA受體的雙向作用密切相關(guān)。美金剛是一種低親和力、非競爭性的NMDA受體拮抗劑，能減輕缺血、缺氧對大腦神經(jīng)細(xì)胞的損害程度，保護(hù)腦細(xì)胞。薈萃分析表明，美金剛可延緩AD患者的疾病進(jìn)展速率[14-15]。一項(xiàng)大型臨床隨機(jī)、對照試驗(yàn)顯示，美金剛治療對PSCI患者的認(rèn)知功能有顯著益處，但在日常生活能力及整體評價(jià)方面的改善作用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。與膽堿酯酶抑制劑相比，美金剛治療PSCI安全且耐受性更好，但現(xiàn)還不能證實(shí)其在所有認(rèn)知功能轉(zhuǎn)歸和臨床總體評價(jià)方面有效。

2.3 其他治療藥物

尼麥角林（nicergoline）是一種廣泛用于治療認(rèn)知功能障礙、情感和行為異常等疾病的麥角堿衍生物類藥物，可作用于多種神經(jīng)遞質(zhì)通路，包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺通路等。尼麥角林治療PSCI可能有效。

有關(guān)研究提示，尼莫地平、雙氫麥角毒堿、胞磷膽堿[17]、丁苯酞、腦活素（cerebrolysin）、石杉堿甲、吡拉西坦、奧拉西坦、維生素E、銀杏制劑、某些中草藥（如石菖蒲、燈盞花、人參、甘草）、針灸、理療等治療PSCI均有一定的療效。但因這些研究大多樣本量偏小，結(jié)果也不一致，故均還需進(jìn)行更大樣本量的臨床隨機(jī)、對照試驗(yàn)以明確結(jié)論。

3 新型檢查手段和綜合治療

血管性癡呆癥和AD的臨床前階段均較長，但目前卻難以在臨床前階段做到早期發(fā)現(xiàn)，而當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀后開始治療可能為時(shí)已晚[18]。包括β-淀粉樣蛋白和tau蛋白成像以及高分辨率MRI在內(nèi)的新型影像學(xué)檢查手段將有助于解決這一問題。一項(xiàng)tau蛋白成像研究提示，β-淀粉樣蛋白沉積是皮層下血管性癡呆癥患者認(rèn)知功能減退的關(guān)鍵因素，β-淀粉樣蛋白沉積陽性組患者的《簡易精神狀態(tài)檢查》評分惡化率顯著高于β-淀粉樣蛋白沉積陰性組患者[19]。這些新型檢查手段對識別處于血管性癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)中的個體、進(jìn)行疾病分期和評估治療效果均有重要的幫助作用。

當(dāng)PSCI患者出現(xiàn)精神行為癥狀后，若其因癥狀加重而痛苦或者出現(xiàn)激越、沖動、攻擊行為而使自己或他人處于危險(xiǎn)之中時(shí)，需給予藥物治療。出現(xiàn)卒中后抑郁的患者可使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物治療。出現(xiàn)妄想、幻覺、激越、沖動和攻擊行為時(shí)，建議首選非典型抗精神病藥物治療。治療前應(yīng)明確告知患者及家屬潛在的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，特別是死亡風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)遵循謹(jǐn)慎用藥、個體化用藥、首選非典型抗精神病藥物和起始時(shí)低劑量、然后緩慢加量的治療原則，盡可能選用心血管不良反應(yīng)小、錐體外系反應(yīng)少、鎮(zhèn)靜作用弱和無肝、腎毒性的藥物。

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