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    左金丸工藝參數(shù)的優(yōu)化與工藝驗證

    2018-09-20 20:43:06張正光段麗穎劉獻洋
    上海醫(yī)藥 2018年17期

    張正光 段麗穎 劉獻洋

    摘 要 目的:通過優(yōu)化左金丸的制丸工藝參數(shù),解決左金丸制丸過程中出現(xiàn)的丸藥易開裂現(xiàn)象,并進行了工藝驗證。方法:首先制得左金丸粉,然后以丸藥外觀、溶散時限為評價指標(biāo),通過考察不同丸徑及干燥溫度,優(yōu)化左金丸的工藝參數(shù),并進行3批次工藝驗證。結(jié)果:左金丸制丸工藝參數(shù)條件優(yōu)化為,丸徑控制為5.0 mm(即4.75~5.25 mm),加水量(以藥粉計)控制為0.55 L/kg,泛制成丸,70 ℃干燥。結(jié)論:本研究確定的工藝簡單可行,產(chǎn)品各項指標(biāo)穩(wěn)定。

    關(guān)鍵詞 左金丸 水丸 工藝驗證

    中圖分類號:TQ461; R283.6 文獻標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2018)17-0062-04

    Optimization and validation of technology for the preparation of Zuojin pills

    ZHANG Zhengguang1,2*, DUAN Liying1, LIU Xianyang1

    (1. Shanghai Hutchison Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai 201401, China;

    2. Shanghai Engineering Research Center for Innovation of Solid Preparations of TCM, Shanghai 201401, China)

    ABSTRACT Objective: To solve the cracking of Zuojin pills by the optimization and validation of process parameters. Methods: The powders of medicinal materials were firstly prepared and then the process parameters were optimized by investigating the different diameters and drying temperatures of pill and taking the appearance and dissolving time limit of pills as indicators. The optimal preparation technology was validated with 3 batches of pill samples. Results: The process parameters were optimized as follows: the diameter of pills, the amount of water added during preparation and drying temperature were controlled at 5.0 mm (4.75-5.25 mm), 0.55 L/kg powders and 70 ℃, respectively. Conclusion: The process established in this study is simple and feasible and the product indicators are stable.

    KEy WORDS Zuojin pills; water pills; process validation

    左金丸源自朱丹溪的《丹溪心法》,是由黃連與吳茱萸按照六份配一份的比例組合而成,是治療胃熱癥的中藥經(jīng)典方劑[1]?,F(xiàn)收載于《中國藥典》2015年版一部,由吳茱萸100 g、黃連600 g兩味藥材組成的水丸劑,具有瀉火,疏肝,和胃,止痛之效。用于肝火犯胃,脘脅疼痛,口苦嘈雜,嘔吐酸水,不喜熱飲之癥[2]?,F(xiàn)代臨床多用于治療胃熱及胃潰瘍等癥[3-5]。

    現(xiàn)代研究主要在左金丸的主要化學(xué)成分[6-7]、物質(zhì)基礎(chǔ)[8]、溶出行為[9-10]以及質(zhì)量控制手段[11-12]等方面,而工藝研究鮮有報道。左金丸雖僅有2味藥材,但作為水丸劑,我們在生產(chǎn)實踐中發(fā)現(xiàn),由于其纖維成分較多,制丸過程中極易出現(xiàn)丸藥表面開裂的現(xiàn)象。本實驗通過對不同丸徑、用水量及干燥溫度的優(yōu)化,取得了較好效果,并通過工藝驗證證實工藝簡單易行、穩(wěn)定性好。

    1 材料和方法

    1.1 實驗材料

    本實驗用到的材料黃連(批號170113)和吳茱萸(批號160504)均購于上海真仁堂藥業(yè)有限公司,并經(jīng)上海和黃藥業(yè)有限公司質(zhì)量檢驗部檢驗,符合《中國藥典》(2015年版)一部的相關(guān)規(guī)定要求。鹽酸小檗堿(批號110713-201613)對照品購于中國藥品生物制品檢定總院。

    1.2 儀器與設(shè)備

    本次實驗所涉及儀器與設(shè)備清單見表1。實驗所涉及的相關(guān)儀器已經(jīng)過校驗,并已確認在校驗有效期內(nèi)。

    1.3 處方與制法

    黃連600 g、吳茱萸100 g,以上二味,粉碎成細粉,過篩,混勻。用水泛丸,干燥,即得[2]。

    1.4 實驗方法

    1.4.1 實驗設(shè)計

    左金丸的制丸方式為以水為粘合劑,采用泛制法進行制丸,通過前期預(yù)實驗確定,影響丸藥外觀開裂的主要因素為:丸徑大小、干燥溫度和加水量,對每個因素考察3個試驗水平,因此,采用4因素3水平的正交試驗表,其中第4因素輪空,故刪除[13](表2)。

    1.4.2 評價指標(biāo)

    以丸藥外觀作為指標(biāo),采用評分制,丸藥外觀滿分為10分。按照外觀開裂(且不圓整)、部分開裂(或部分不圓整)、不開裂(且圓整)的等次,按照丸數(shù)比例進行評分。每批實驗的丸藥,隨機抽取10組、每組10丸,放置于玻璃皿中,觀察丸藥外觀,判斷丸藥外觀是否開裂、圓整,按照比例打分。

    以丸藥溶散時限為指標(biāo),每批實驗的丸藥,隨機抽取丸藥6丸,按照《中國藥典2015年版》四部的溶散時限測定法測定丸藥的溶散時限。

    1.4.3 實驗方法

    按照處方量取二味藥材,粉碎制得左金丸粉。按照正交試驗表設(shè)定的條件試驗,干燥至丸藥水分≤9.0%為干燥終點,收集丸藥,分別判斷丸藥外觀和測試丸藥溶散時限,記錄干燥時間和丸藥水分,進行匯總評價。

    1.4.4 左金丸粉的制備

    將二味藥材混合投入粉碎,經(jīng)過粗粉碎機粉碎,再經(jīng)過錘式粉碎機細粉碎,所得粉料,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)篩分選測試,可達到細粉要求(全部過80目,其中95%以上過100目),即制備得到左金丸粉。

    2 結(jié)果

    2.1 正交試驗結(jié)果

    按照上述實驗方法進行試驗,完成的試驗結(jié)果進行匯總分析(表3)。并將各實驗的干燥時間和丸藥水分記錄匯總(表4),作為結(jié)果判斷的輔助參考。

    以丸藥外觀為評價指標(biāo),由表3極值R大小,得到各因素的主次順序依次為A>B>C,工藝以A2B2C1為佳;以溶散時限為指標(biāo),得到各因素的主次順序依次為A>C>B,工藝以A1C1B2為佳,綜合上述評價指標(biāo),對于因素A(丸藥丸徑),從外觀指標(biāo)分析,水平2顯著優(yōu)于水平1,而從溶散時限指標(biāo)分析,水平1和水平2均符合中國藥典2015年版一部要求(溶散時限≤60 min)。

    從記錄的干燥時間和丸藥水分分析:干燥溫度越高、外觀開裂情況越明顯;最終丸藥水分越低、外觀開裂情況也較明顯。為了獲得較好的丸藥外觀,同時考慮能耗及生產(chǎn)效率,干燥溫度選取70 ℃為佳。

    因此,確定最佳工藝條件為:A2B2C1,即:控制丸藥丸徑為5 mm(4.75~5.25 mm),干燥溫度控制在70℃,加水量(以藥粉計)為0.55 L/kg。

    2.2 工藝驗證與穩(wěn)定性考察

    按照法定處方量的30倍量,進行3批次的左金丸工藝驗證,批號為S170302、S170303、S170304。進一步考察工藝參數(shù)的穩(wěn)定性。

    1)指標(biāo)性成分鹽酸小檗堿的含量測定 供試品溶液的制備、對照品溶液的制備及測定方法參見文獻[2]。樣品的色譜圖見圖1。其中,16.810 min的峰為鹽酸小檗堿,距離最近的14.942 min為雜峰,具有很好的分離效果。

    2)左金丸粉中鹽酸小檗堿的含量均勻性驗證 工藝驗證中,按照工藝要求對粉碎得到的細粉進行混合,確認粉料中鹽酸小檗堿的均勻性,結(jié)果顯示3批次左金丸粉的鹽酸小檗堿含量RSD均<5.0%(表5),證實均勻性良好。

    2.3 左金丸工藝驗證及加速穩(wěn)定性試驗

    上述3批次產(chǎn)品主要質(zhì)量指標(biāo)結(jié)果見表6。產(chǎn)品在溫度40 ℃±2℃,相對濕度75%±5%條件下,進行6個月的加速穩(wěn)定性試驗,結(jié)果合格(表7)。

    工藝驗證結(jié)果表明,產(chǎn)品的主要質(zhì)量指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求,指標(biāo)性成分鹽酸小檗堿的轉(zhuǎn)移率穩(wěn)定。此外,產(chǎn)品在溫度40 ℃±2 ℃,相對濕度75%±5%的加速試驗條件下,主要質(zhì)量指標(biāo)仍符合要求,從而進一步證實,左金丸優(yōu)化后工藝參數(shù)可行、穩(wěn)定。

    3 討論

    《中國藥典》2015年版一部收載了大量中藥水丸品種,其中大部分為中藥經(jīng)典方劑,具有很好的臨床效果。但由于根莖類藥材含有大量的纖維類成分,而水丸以水為粘合劑進行泛制,制丸過程中易出現(xiàn)藥丸開裂等外觀不良的情況。本研究在不改變基本制法的前提下,通過控制藥丸的粒徑及干燥溫度,有效解決了左金丸藥丸開裂的問題,可為其他存在類似問題的中藥水丸提供參考。

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