氨甲環(huán)酸對(duì)室間隔缺損患兒圍術(shù)期的血液保護(hù)作用的影響

張 昱，然 鋆，石 佳，崔勇麗，劉晉萍，晏馥霞

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）預(yù)充液血液稀釋引起的凝血紊亂、全身炎癥反應(yīng)的激活和纖溶亢進(jìn)，對(duì)小兒較成人的影響更為明顯，從而造成先天性心臟病患兒圍術(shù)期大量出血和輸血［1］。大量出血和異體血制品的輸注可增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，如肺部感染、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣、醫(yī)源性感染、術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療資源消耗增加等［2］?？估w溶治療，包括氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）、氨基己酸和抑肽酶，成為心臟外科手術(shù)血液保護(hù)策略中重要的一部分，并能有效的降低小兒心臟手術(shù)的出血和輸血［3］。然而一系列證據(jù)證實(shí)，抑肽酶增加腎功能不全的發(fā)生率和總體死亡率，并于2008年停用。繼而，TXA成為抗纖溶治療的主要措施［4］。

近年來，一些臨床研究和Meta分析均已經(jīng)證實(shí)TXA可以有效的降低小兒心臟手術(shù)出血和輸血的風(fēng)險(xiǎn)［5－7］。然而，由于臨床研究的樣本量偏小以及Me?ta分析的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大，亞組分析時(shí)，TXA對(duì)于非紫紺型先天性心臟病患兒圍術(shù)期出血沒有影響，對(duì)輸血的影響尚不明確［7］。另外，TXA對(duì)于小兒心臟手術(shù)費(fèi)用的影響的報(bào)道還很少。因此，本文回顧性研究了阜外醫(yī)院在2013年7月至2015年6月接受室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）修補(bǔ)術(shù)的患兒1 236例，探討TXA對(duì)于VSD患兒圍術(shù)期出血、輸血以及住院費(fèi)用和死亡率的影響。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象 本研究是一項(xiàng)回顧性的病例對(duì)照研究，選取本院于2013年7月至2015年6月接受單純VSD行修補(bǔ)術(shù)1 236名患者，排除在手術(shù)室內(nèi)拔除氣管插管的患兒和年齡小于1個(gè)月的新生兒。所有患者年齡2個(gè)月～12歲，ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。根據(jù)患者術(shù)中是否應(yīng)用TXA被分為兩組：對(duì)照組（n＝648）和TXA組（n＝588）。 其中，對(duì)照組為患者圍術(shù)期未接受任何抗纖溶治療；TXA組為患者誘導(dǎo)后持續(xù)泵注TXA總量50～80 mg／kg至CPB結(jié)束。

1．2 麻醉和CPB方法 所有患兒均無麻醉前用藥，入室后肌內(nèi)注射氯胺酮7 mg／kg和阿托品0．01 mg／kg或面罩吸入8%七氟烷，待患兒睫毛反射消失后開放外周靜脈，行靜脈誘導(dǎo)和氣管插管。麻醉誘導(dǎo)用藥為咪達(dá)唑侖 0．05～0．1 mg／kg，羅庫(kù)溴銨 0．6 ～ 0．9 mg／kg和芬太尼 10～20 μg／kg 或舒芬太尼 1～2 μg／kg，麻醉維持采用靜吸復(fù)合的平衡麻醉。所有患兒在CPB下接受VSD修補(bǔ)術(shù)，復(fù)溫期間均行平衡超濾，停機(jī)后行改良超濾。魚精蛋白中和肝素比例為1∶0．8～1，以使術(shù)后激活全血凝固時(shí)間維持在120～130 s。

1．3 觀察指標(biāo) 術(shù)前指標(biāo)包括性別、年齡、身高和體重。術(shù)中指標(biāo)包括CPB時(shí)間、CPB阻斷時(shí)間、手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量。術(shù)后出血量定義為術(shù)后胸腔和縱隔引流量的總和，術(shù)后引流量小于0．5 ml／kg即可拔除胸腔和縱隔引流管；輸注紅細(xì)胞的指征為血紅蛋白濃度低于100 g／L；輸注新鮮冰凍血漿的指征為連續(xù)兩小時(shí)測(cè)定血栓彈力圖提示凝血因子缺乏；輸注血小板的時(shí)機(jī)則遵從于主治醫(yī)師的醫(yī)囑。出血二次開胸的標(biāo)準(zhǔn)為大量出血2 h內(nèi)胸腔和縱隔引流液超過全身血容量的10%或有心包填塞的臨床指征。其他術(shù)后指標(biāo)包括：術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間，術(shù)后ICU停留時(shí)間，術(shù)后住院時(shí)間、住院總花費(fèi)和死亡率被記錄并分析。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比［n（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或 Fisher’s確切概率檢驗(yàn)。出血量和輸血量的比較采用一般線性回歸分析，輸血率的比較采用多元logistic回歸分析。其中年齡、體重、CPB時(shí)間、CPB阻斷時(shí)間和手術(shù)時(shí)間為回歸分析的協(xié)變量。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2．1 一般臨床資料 共納入1 236名接受單純VSD行修補(bǔ)術(shù)的患兒，其中，對(duì)照組（n＝648）和TXA組（n＝588）?；颊叩囊话闩R床資料見表1。兩組患者間的性別、年齡、身高和體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。與對(duì)照組比較，TXA組CPB時(shí)間（P＝0．020）、CPB 阻斷時(shí)間（P＝0．028）和手術(shù)時(shí)間（P＝0．004）顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者的一般臨床資料（±s）

表1 患者的一般臨床資料（±s）

項(xiàng)目 對(duì)照組（n＝648）TXA組（n＝588） P 值男性［n（%）］ 363（56．02） 341（57．99） 0．484年齡（歲） 2．56±1．99 2．53±2．00 0．794身高（cm） 87．70±17．40 87．22±17．66 0．627體重（kg） 12．44±5．09 12．28±5．16 0．579 CPB 時(shí)間（min） 61．99±25．01 65．31±24．78 0．020 CPB 阻斷時(shí)間（min） 38．23±19．83 40．65±18．85 0．028手術(shù)時(shí)間（min） 140．77±35．15 146．88±36．71 0．004

2．2 出血量和輸血量的一般線性回歸分析 兩組患者間術(shù)中出血量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。TXA組術(shù)后出血量與對(duì)照組比較顯著減少且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TXA組的紅細(xì)胞輸注量與對(duì)照組比較顯著降低。TXA組的血漿輸注量與對(duì)照組比較顯著降低。兩組患者間的血小板輸注量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。 見表 2。

2．3 輸血率的多元logistic回歸分析 對(duì)照組和TXA組紅細(xì)胞輸注率分別為 71．45%和 62．59%，TXA顯著降低患者的紅細(xì)胞輸注率；對(duì)照組和TXA組血漿輸注率分別為62．96%和54．59%，TXA顯著降低患者的血漿輸注率，術(shù)中應(yīng)用TXA為保護(hù)因素。兩組患者間的血小板輸注率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。 見表 3。

2．4 術(shù)后臨床資料 對(duì)照組和TXA組的術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。對(duì)照組和TXA組的平均住院總花費(fèi)、因出血而二次開胸的發(fā)生率和死亡率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見表4。

3 討 論

大量出血和異體輸血是小兒心臟手術(shù)后并發(fā)癥和死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？估w溶治療，包括TXA、氨基己酸和抑肽酶，是減少小兒心臟外科手術(shù)出血和輸血的重要措施［3］。眾所周知，抑肽酶是三者之中最為有效的藥物，曾得到廣泛的應(yīng)用。然而，由于抑肽酶增加心臟手術(shù)圍術(shù)期不良事件的發(fā)生率和死亡率，于2008年被停用。抑肽酶停用以來，TXA得到廣泛應(yīng)用和深入研究。TXA是一種人工合成的賴氨酸類似物，可與纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而阻斷纖溶酶原的激活，限制其對(duì)纖維蛋白的結(jié)合水解，從而起到抗纖維蛋白溶解的作用。TXA亦可以通過防止纖溶酶引起的血小板激活，進(jìn)一步發(fā)揮其血液保護(hù)的作用［8］。目前，TXA成為減少心臟外科圍術(shù)期出血和異體血輸注的主要措施。

表2 患者的出血量和輸血量（±s）

表2 患者的出血量和輸血量（±s）

術(shù)中出血量（ml） 56．52±0．86 55．98±0．91 0．665 0．54（－1．92，3．01）術(shù)后出血量（ml） 111．39±2．50 97．87±2．63 ＜0．001 13．52（6．38，20．64）紅細(xì)胞（U） 1．27±0．04 1．07±0．04 ＜0．001 0．20（0．10，0．30）血漿（ml） 65．13±1．95 54．92±2．05 ＜0．001 10．21（4．64，15．78）血小板（U） 0 0．02±0．01 0．286 －0．02（－0．05，0．01）

表3 患者的輸血率［n（%）］

表4 患者的術(shù)后臨床資料

本研究是一項(xiàng)大樣本的回顧性病例對(duì)照研究，共連續(xù)納入1 236名單純VSD患兒。排除新生兒由于其血液系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，較其他年齡段兒童更易發(fā)生出凝血紊亂［9］；排除在手術(shù)室拔除氣管插管的患兒，由于已有研究證實(shí)，超快通道麻醉可以降低小兒心臟手術(shù)的住院費(fèi)用［10］，從而減少混雜因素對(duì)TXA有效性和費(fèi)用分析的干擾。目前，國(guó)際上TXA的給藥劑量和方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本中心患兒誘導(dǎo)后持續(xù)泵注總量50～80 mg／kg TXA至CPB結(jié)束。這與美國(guó)兒童醫(yī)院TXA在心臟手術(shù)中的應(yīng)用方案類似［11］。

本研究發(fā)現(xiàn)TXA可以有效的降低VSD患兒術(shù)后的出血量（MD：13．52 ml，P＜0．001），圍術(shù)期紅細(xì)胞（MD：0．20 U，P＜0．001）和血漿（MD：10．21 ml，P＜0．001）的輸注量；以及圍術(shù)期紅細(xì)胞（OR：0．666，P＜0．001）和血漿（OR：0．668，P＝ 0．001）的輸注率。近年來，越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)，TXA可以降低小兒心臟手術(shù)圍術(shù)期的出血和異體血制品輸注。然而，Meta分析的亞組分析顯示，由于數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較大，TXA對(duì)于非紫紺型先天性心臟病患兒圍術(shù)期的出血沒有影響，對(duì)輸血的影響尚不明確［7］。Giordano等的一項(xiàng)回顧性研究［12］，亞組分析108名非紫紺型先天性心臟病患兒，發(fā)現(xiàn)TXA對(duì)非紫紺型先天性心臟病患兒圍術(shù)期異體血制品的輸注沒有影響；然而，TXA有降低非紫紺型先天性心臟病患兒圍術(shù)期紅細(xì)胞輸注量和輸注率的趨勢(shì)。本研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，足夠大的樣本量得以充分說明TXA在VSD等非紫紺型先天性心臟病患兒術(shù)中應(yīng)用的有效性，但今后還需前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的探討。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)TXA對(duì)VSD患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和住院死亡率沒有影響，這與Shimizu等［5］的前瞻性研究和Giordano等［12］的回顧性研究結(jié)果相一致。目前，大量研究已經(jīng)證實(shí)TXA可以降低大關(guān)節(jié)置換術(shù)的手術(shù)費(fèi)用［13］。然而，TXA對(duì)于小兒心臟手術(shù)費(fèi)用影響的報(bào)道還很少。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TXA對(duì)于VSD患兒接受VSD修補(bǔ)術(shù)的住院費(fèi)用沒有影響。

本研究觀察重點(diǎn)明確，樣本量大，但仍存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性病例對(duì)照研究，雖然應(yīng)用了回歸分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，仍不可避免的存在其他混雜偏倚的干擾；其次，由于中國(guó)的特殊國(guó)情，血小板的儲(chǔ)備量少且花費(fèi)較高，因此，圍術(shù)期血小板的輸注并不規(guī)范。在此，筆者將不把圍術(shù)期血小板的輸注量和輸注率作為主要觀察指標(biāo)，僅作參考提示。

綜上所述，本研究為連續(xù)入選的大樣本回顧性研究，應(yīng)用回歸分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，充分證實(shí)了TXA可降低VSD患兒圍術(shù)期出血和輸血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)住院費(fèi)用和住院死亡率沒有影響。