惡性腫瘤的中醫(yī)毒瘀病因病機與DNA損傷修復(fù)相關(guān)性研究

葛玉紅 陳云志 吳大梅 曹峰 李軍 王文靜 高潔

【摘 要】 中醫(yī)認為毒瘀與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，現(xiàn)代醫(yī)學認為機體的DNA損傷及修復(fù)缺陷致?lián)p傷的DNA過多積累是惡性腫瘤形成的重要因素，兩者均提示機體因有害物質(zhì)積聚從而導(dǎo)致癌變。基于此，筆者提出惡性腫瘤中醫(yī)毒瘀病因病機與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的假說。

【關(guān)鍵詞】 毒瘀；病因病機；惡性腫瘤；DNA損傷修復(fù)

【中圖分類號】R273 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2018）03-0001-03

Abstract：Traditional Chinese Medicine（TCM） regards toxin and blood stasis play a key role in the formation and development of cancers. Studies have shown that DNA damage and the lack of DNA damage response is strictly interconnected with cancer.Based on the known knowledge，a hypothesis on the correlation between cancers stasis-toxin accumulation etiology and pathogenesis and the DNA damage response is proposed in this article.

Keywords：Toxin-stasis； Etiology and Pathogenesis；Cancer； DNA Damage Response

惡性腫瘤包括來源于上皮組織的癌、來源于間葉組織的肉瘤以及癌肉瘤等。作為嚴重威脅人們健康和生命的疾病，惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增加，數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2011年中國惡性腫瘤新發(fā)病例約337.2萬例，死亡病例約211.3萬例[1]；2012年為新發(fā)病例約358.6萬例，死亡病例約218.7萬例[2]；2013年新發(fā)病例增加到約368.2萬例，死亡病例增加到約222.9萬例[3]。而目前惡性腫瘤化療藥物出現(xiàn)的耐藥性問題，使得惡性腫瘤的防治形式更加嚴峻，因此尋找具有非交叉耐藥特性的新藥或靶向治療方面或者發(fā)掘中國傳統(tǒng)中藥的抗腫瘤作用，則更為迫切。挖掘研究中國傳統(tǒng)中藥的抗腫瘤作用，需以中醫(yī)腫瘤病因病機理論的新闡釋為基礎(chǔ)。中醫(yī)惡性腫瘤病因病機理論的新闡釋離不開日益發(fā)展的現(xiàn)代生物科學技術(shù)的支撐，據(jù)此，筆者試對惡性腫瘤的中醫(yī)病因病機與DNA損傷修復(fù)進行探討。

1 DNA損傷修復(fù)反應(yīng)機制與惡性腫瘤

外界環(huán)境中有害的化學物質(zhì)、紫外線以及電離輻射，正常代謝反應(yīng)產(chǎn)生的自由基，因細胞分裂所致的端?？s短，原癌基因被激活后所產(chǎn)生DNA復(fù)制壓力以及抑癌基因失活等均可造成DNA損傷[4]。DNA損傷后，在DNA損傷識別因子的指引下，DNA損傷修復(fù)募集因子將DNA損傷修復(fù)因子招募到損傷地點。為了快速地修復(fù)損傷的DNA，復(fù)雜細胞網(wǎng)絡(luò)共同構(gòu)成了DNA損傷修復(fù)反應(yīng)機制，里面包含著大量動態(tài)層級有序可相互協(xié)調(diào)的通路，這些通路能夠識別DNA損傷和應(yīng)答DNA損傷修復(fù)反應(yīng)蛋白和蛋白質(zhì)復(fù)合體[5]。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)損傷修復(fù)機制有多種，分別是核苷酸切除：用于修復(fù)過長的引起DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)扭曲的單鏈損傷；堿基切除修復(fù)：針對核苷酸去氨基化、氧化或甲基化引起的堿基異構(gòu)；錯配修復(fù)：作用于非Watson-Crick堿基配對形成導(dǎo)致的雙鏈DNA螺旋扭曲；DNA雙鏈斷裂修復(fù)，包括同源重組和非同源末端連接[6]。

如果DNA損傷修復(fù)反應(yīng)缺損，損傷的DNA過多累積，可出現(xiàn)完全失控的細胞分裂，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，這是腫瘤的發(fā)生機制；也可出現(xiàn)細胞調(diào)亡，以清除不可修復(fù)的細胞，避免了腫瘤的產(chǎn)生，針對腫瘤細胞的化療藥物因此而起到治療作用。

蛋白質(zhì)翻譯后修飾在DNA損傷修復(fù)反應(yīng)中起重要作用，涉及到DNA損傷修復(fù)反應(yīng)因子的募集以及在損傷位點的停留[7]。聚腺苷二磷酸核糖基化（poly（ADP-ribosyl） ation，PARylation）是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一種方式。聚腺苷二磷酸核糖基化作為信號募集修復(fù)蛋白質(zhì)到DNA損傷位點，促進損傷位點蛋白質(zhì)的穩(wěn)定和保留[8-9]。

聚腺苷二磷酸核糖基化由聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly （ADP-ribose）polymerases，PARPs）催化完成。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族中的PARP1是堿基切除修復(fù)和單鏈斷裂修復(fù)核心部分，PARP1抑制劑可誘導(dǎo)堿基損傷和單鏈斷裂，PAPR1功能缺失的細胞中單鏈損傷無法及時修復(fù)，可在DNA復(fù)制叉處累積成為雙鏈損傷；PARP1還被認為在DNA雙鏈斷裂修復(fù)中起關(guān)鍵的作用[8]：PARP1抑制劑既可發(fā)揮抗腫瘤作用，又可協(xié)同腫瘤化療藥物增強療效。PARP1則以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（ nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）為底物，水解產(chǎn)生ADP-核糖基以完成目標蛋白的聚腺苷二磷酸核糖基化，這是抗腫瘤藥物PARP-1抑制劑的作用靶點。

2 中醫(yī)毒瘀病因病機與惡性腫瘤

中醫(yī)認為疾病的產(chǎn)生的基礎(chǔ)是正氣不足，與六淫、七情、飲食、勞逸和稟賦等有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合臨床實踐，提出關(guān)于惡性腫瘤中醫(yī)病因病機的新理論。在這些理論中，醫(yī)家多認為惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與毒（癌毒）、瘀毒、毒瘀互結(jié)等病因病機密切相關(guān)。

毒邪作為致病因素，可外來，可內(nèi)生，外感之毒包括疫癘、六淫和有毒物質(zhì)，如王冰注《素問·五常政大論篇》曰：“夫毒者，皆五行標盛暴烈之氣所為也”；內(nèi)生之毒因邪甚或邪蘊而生，也可繼發(fā)其他邪氣而成，如《金匱要略心典》曰：“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂?！倍拘笆羌膊“l(fā)生的重要病因，如《中藏經(jīng)》曰：“夫癰疽瘡腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒不流則生矣……”；毒邪致病，起病迅速，變化多端，極易內(nèi)攻臟腑，可致病情危重[10]，根據(jù)毒邪的致病特點和惡性腫瘤發(fā)病性質(zhì)，毒邪在惡性腫瘤的發(fā)生和進展中起主要作用。

張明[11]根據(jù)毒邪的邪甚與蓄積蘊久的特征，認為惡性腫瘤屬毒邪為患，是人體在毒邪的作用下，各臟腑功能嚴重失調(diào)的結(jié)果。熊墨年[12]則認為促癌之毒包括六淫之毒和內(nèi)生邪毒，最常見的是熱毒、濕毒、痰毒。在毒邪理論基礎(chǔ)上細化出了癌毒理論，周仲瑛提出癌毒是毒邪的一種，癌毒內(nèi)阻是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵；體內(nèi)邪盛而生癌毒，導(dǎo)致發(fā)生腫瘤的一種特異性因子，癌毒與痰濁、瘀血、濕濁、熱毒等病理因素膠結(jié)存在、互為因果，亦可兼夾轉(zhuǎn)化、共同為病[13]。

結(jié)合癌毒，醫(yī)家又提出新的病因病機，即毒與其他致病因素相互聚結(jié)，最常見的是瘀邪。因為惡性腫瘤癥狀之一是腫塊，腫塊作為有形物質(zhì)，離不開瘀血壅滯。賈英杰[14]提出“毒瘀互結(jié)”論，“毒”、“瘀”貫穿于惡性腫瘤的病程始末，三焦氣機的升降出入失常，毒邪積聚，入絡(luò)入血，產(chǎn)生癌癥發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵病理-“毒”、“瘀”；蔡小平等[15]將癌癥的病因病機概括為“瘀毒”，瘀與癌毒同源互生，癌癥離不開癌毒和血瘀的環(huán)境條件；鄭偉達[16]提出癌癥瘀毒論，認為癌癥的主要病因是“瘀”加“毒”，瘀毒互結(jié)，癌癥發(fā)生發(fā)展的過程中，瘀和毒相互影響，相互膠著?！夺t(yī)林改錯》中，王清任云：“氣無形不能結(jié)塊，結(jié)塊者必有形之血也”；毒邪致病則發(fā)病猛烈，病情變化快，嚴重損傷臟腑氣血：依據(jù)毒瘀的致病特點，不論瘀、毒單獨作用于機體，還是毒瘀相互膠結(jié)致病，都與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3 中醫(yī)毒瘀與DNA損傷修復(fù)缺陷相關(guān)

毒瘀作為病因病機，與機體的相互作用不僅導(dǎo)致了腫瘤產(chǎn)生，還導(dǎo)致如肝衰竭、代謝綜合征、慢性腎炎等疾病的發(fā)生。現(xiàn)代醫(yī)家認為在毒瘀致病的復(fù)雜過程中，存在著中間環(huán)節(jié)，也正是因為這個中間環(huán)節(jié)，使得毒瘀導(dǎo)致不同疾病的產(chǎn)生，而對這些中間環(huán)節(jié)的研究則離不開現(xiàn)代生物技術(shù)的支持和發(fā)展。陳玉龍[17]認為毒瘀等涉及到腫瘤發(fā)生和發(fā)展的微環(huán)境、腫瘤微環(huán)境中的信息傳遞、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，推測腫瘤病人整體內(nèi)環(huán)境、腫瘤微環(huán)境和腫瘤細胞內(nèi)部都存在毒瘀等相應(yīng)的分子或分子網(wǎng)絡(luò)改變；郭文鵬等則通過對膀胱癌的研究，認為毒瘀與腫瘤細胞有氧糖酵解代謝異常及其對細胞微環(huán)境改變有關(guān)[18]。以上不管是腫瘤的微環(huán)境及信號傳導(dǎo)，還是腫瘤的細胞代謝，都未涉及與腫瘤發(fā)生相關(guān)的DNA損傷及所產(chǎn)生的DNA損傷修復(fù)反應(yīng)缺陷。

中醫(yī)認為毒瘀在臟腑經(jīng)絡(luò)積聚致惡性腫瘤產(chǎn)生，現(xiàn)代醫(yī)學認為機體的DNA損傷及修復(fù)缺陷致?lián)p傷的DNA過多積累是惡性腫瘤形成的重要因素，兩者均提示機體因有害物質(zhì)積聚從而導(dǎo)致癌變，我們假設(shè)機體的DNA損傷及損傷修復(fù)機制缺陷可能與毒瘀相關(guān)。毒瘀與機體之間存在著怎樣的相互作用，即其中間環(huán)節(jié)，或許可以通過DNA損傷修復(fù)反應(yīng)機制的研究來明確。DNA損傷修復(fù)反應(yīng)機制是極其復(fù)雜，但是可以肯定的是聚腺苷二磷酸核糖基化及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA損傷修復(fù)反應(yīng)機制中起重要作用，而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶又離不開底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，據(jù)此，筆者推測毒瘀可能以此為作用靶點。

4 小結(jié)

文章論述惡性腫瘤中醫(yī)毒瘀病因病機與DNA損傷修復(fù)反應(yīng)相關(guān)機制，并提出惡性腫瘤中醫(yī)毒瘀病因病機與DNA損傷修復(fù)反應(yīng)相關(guān)的假說，推測中醫(yī)毒瘀對機體作用的靶點，希望通過相關(guān)的中藥的治療作用研究進行闡明和驗證，以期對中醫(yī)腫瘤病因病機研究地多學科合作和現(xiàn)代化嘗試，發(fā)展關(guān)于惡性腫瘤中醫(yī)毒瘀病因病機的新認識。

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（收稿日期：2017-12-24 編輯：程鵬飛）