動(dòng)物腸道屏障功能對(duì)腸道菌群變化的調(diào)控

張小鳳 郭雁君 蔣惠

摘要：動(dòng)物腸道屏障系統(tǒng)是機(jī)體同外界環(huán)境接觸并且相互作用的最大區(qū)域，也是病原體入侵的主要門戶。因此，完整和高效的動(dòng)物腸道屏障系統(tǒng)對(duì)調(diào)控腸道病原微生物的侵入至關(guān)重要。通過介紹腸道屏障系統(tǒng)的構(gòu)成，綜述了不同腸道屏障系統(tǒng)對(duì)腸道菌群變化的調(diào)控作用。

關(guān)鍵詞：動(dòng)物；腸道屏障；腸道菌群；腸道黏液層；腸道上皮層；腸道免疫層

中圖分類號(hào)：Q48 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2018）12-0005-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2018.12.001

Abstract： The animal's intestinal barrier system is the largest area where the organism contacts and interacts with the external environment， and is also the largest portal for pathogen invasion. Therefore， a complete and efficient animal intestinal barrier system is essential for regulating the invasion of intestinal pathogenic microorganisms. By introducing the composition of the intestinal barrier system， the regulatory effects of different intestinal barrier systems on the changes of intestinal flora were reviewed.

Key words： animals； intestinal barrier； intestinal flora； intestinal mucus layer； intestinal epithelium； intestinal immune layer

腸道是動(dòng)物體內(nèi)代謝活躍且具有獨(dú)特免疫功能的器官，同時(shí)又是體內(nèi)最大的細(xì)菌庫(kù)，在機(jī)體消化、吸收、代謝和免疫等機(jī)能活動(dòng)中具有重要的作用。研究表明，當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂后，屏障功能出現(xiàn)損傷，大量細(xì)菌和毒素經(jīng)由門靜脈和淋巴系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)，這將出現(xiàn)細(xì)菌易位及內(nèi)毒素血癥，進(jìn)一步引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征和氧化應(yīng)激，最終觸發(fā)多器官功能衰竭，所以人們廣泛認(rèn)為腸道是導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的始動(dòng)器官。腸道屏障作為將腸腔與機(jī)體內(nèi)環(huán)境分隔開來具有完善的功能隔離帶，人們通常將其分為機(jī)械、生物、免疫及化學(xué)屏障。但為了便于理解腸道菌群紊亂與腸道損傷的作用機(jī)制，本文將腸道屏障分為腸道菌膜層、腸道黏液層、腸道上皮層和腸道黏膜免疫層。

1 腸道菌膜層

動(dòng)物胃腸道中包含約1013～1014個(gè)微生物，并由此腸道微生物與宿主腸道上皮之間保持著動(dòng)態(tài)平衡，共同維持著腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[1]。腸道內(nèi)菌群分布呈明顯的縱軸性，細(xì)菌與腸黏膜或結(jié)合、或黏附、或嵌合，組成有一定規(guī)律的膜菌群，形成菌膜屏障結(jié)構(gòu)，通過競(jìng)爭(zhēng)性限制病原體腸黏膜位點(diǎn)定植、競(jìng)爭(zhēng)性抑制病原體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入產(chǎn)生代謝物直接抑制病原體、激活腸道黏膜免疫反應(yīng)等多種方式，抑制腸道內(nèi)病原微生物的過度生長(zhǎng)，限制其黏附于腸黏膜[2]（圖1）。腸道黏膜上皮由不同的腸上皮細(xì)胞亞群（Intestinal epithelial cells，IECs） 組成，包括M細(xì)胞（M cells）、杯狀細(xì)胞（Goblet cells）、潘氏細(xì)胞（Paneth cells）、腸內(nèi)分泌細(xì)胞（Enteroendocrine cells）和柱狀腸上皮細(xì)胞（Enterocytes）。腸道上皮將機(jī)體同外部環(huán)境分離，避免遭遇有害抗原如致病性細(xì)菌、病毒和致病性共生菌的侵入[3]。腸道共生菌群對(duì)于機(jī)體溫和或者生理可接受水平的信號(hào)刺激以及腸道黏膜免疫體系的發(fā)育和維持具有重要的作用，其同腸道黏膜屏障共同構(gòu)成體內(nèi)防御腸道有害物入侵的第一道防線[4]。然而，腸道菌群之間的動(dòng)態(tài)平衡易被打破，應(yīng)激刺激可通過神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)作用于腸道微生物，破壞腸道微生態(tài)系統(tǒng)。腸道微生物和上皮細(xì)胞或免疫細(xì)胞之間動(dòng)態(tài)平衡被破壞和擾亂后，將導(dǎo)致腸道菌群比例、數(shù)量、種類、位置發(fā)生改變，引起腸道菌群紊亂，造成致病菌過度生長(zhǎng)[2，5]，腸道共生菌的紊亂和致病菌的過度生長(zhǎng)會(huì)使腸道細(xì)菌毒素物質(zhì)迅速增加，引起腸道炎癥反應(yīng)等病變。

2 腸道黏液層

腸道上皮細(xì)胞被一層厚且密實(shí)的黏液凝膠所完全覆蓋，這層黏液凝膠被稱為黏液層。黏液層由多種生物活性分子構(gòu)成，包括黏蛋白、糖蛋白、三葉因子、抗菌肽和分泌型IgA（sIgA）等。腸道黏液層大體由內(nèi)層（inner layer）和外層（outer layer）構(gòu)成，黏液內(nèi)層和外層厚度不一，受不同腸段和腸道菌落構(gòu)成的影響，內(nèi)層厚度大約50 μm，外層厚度大約100 μm。黏液層內(nèi)層和外層蛋白組成基本相同，但是在黏液內(nèi)層黏蛋白2（Muc2）濃度要遠(yuǎn)大于黏液外層，高濃度的Muc2為黏液內(nèi)層提供了牢固黏附在上皮細(xì)胞層的能力，并限制了共生菌在黏膜內(nèi)層的定植，抑制腸道菌群與腸上皮的接觸。共生細(xì)菌通常定植在黏液外層，這表明腸道黏液內(nèi)層具有強(qiáng)效的抵御病原體的能力[6]。當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，病原體會(huì)激活腸道黏液降解酶如糖苷酶的活性，糖苷酶則將腸道黏液降解為單糖，破壞黏液層的結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)病原體接觸宿主腸上皮、激活腸道黏膜的免疫反應(yīng)[7]。

3 腸道上皮層

腸道上皮層是體內(nèi)最大的黏膜表層，其表面積大于300 m2，由不同的IECs組成，包括腸道多能干細(xì)胞、M細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞和柱狀上皮細(xì)胞[8]（圖2）。腸道上皮是成熟哺乳動(dòng)物自我更新頻率最高的組織，平均3-4 d腸上皮細(xì)胞將更新一次。不同IECs協(xié)同作用構(gòu)成機(jī)體生理屏障，分泌消化酶，參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和代謝，感應(yīng)抗原刺激，分泌抗菌蛋白，激活腸道黏膜免疫應(yīng)答反應(yīng)，維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保證腸道消化、吸收、代謝和免疫等機(jī)能正常活動(dòng)[9]。

3.1 腸道干細(xì)胞

腸道干細(xì)胞（Pluripotent intestinal epithelial stem cells，pluripotent ISECs）主要起到更新腸上皮的作用。腸上皮細(xì)胞除潘氏細(xì)胞外，可不斷由隱窩底部向腸絨毛移行、分化并逐漸衰老、脫落，進(jìn)行更新和修復(fù)，隱窩內(nèi)的不同位置細(xì)胞處于不同的分化時(shí)期。隱窩底部的多能性腸上皮細(xì)胞干細(xì)胞不斷增殖和分化，形成不同的腸道上皮細(xì)胞[10]。

3.2 腸道杯狀細(xì)胞

杯狀細(xì)胞是腸道主要的內(nèi)分泌細(xì)胞，其在腸上皮細(xì)胞中的數(shù)量由十二指腸（約4%）到結(jié)腸末端（約16%）逐漸增加[10]。杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白、三葉肽（TFF3），F(xiàn)cγ-結(jié)合蛋白、抵抗素樣分子β（RELMβ）在腸道黏液層的形成中具有重要作用。黏蛋白是構(gòu)成黏液層的主要成分，蛋白分子TFF3可以促進(jìn)黏蛋白之間相互作用，構(gòu)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)并抑制其凋亡。而RELMβ通過促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞在炎癥中的反應(yīng)[7]。所以杯狀細(xì)胞通過影響?zhàn)ひ簩拥臉?gòu)成，在腸道菌群的定植和維持腸道微環(huán)境的穩(wěn)定中扮演了重要的作用。

3.3 內(nèi)分泌細(xì)胞

內(nèi)分泌細(xì)胞和杯狀細(xì)胞一樣，也是體內(nèi)的分泌細(xì)胞，約占腸上皮細(xì)胞總數(shù)的1%。腸道內(nèi)分泌細(xì)胞可分泌不同的激素和神經(jīng)遞質(zhì)作用于腸道，對(duì)維持腸道結(jié)構(gòu)和功能完整具有重要的作用[11]。雖然腸道內(nèi)分泌細(xì)胞和腸道菌群結(jié)構(gòu)之間互作關(guān)系尚未完全闡明，但研究報(bào)道指出，當(dāng)機(jī)體遭到應(yīng)激時(shí)，大腦會(huì)整合應(yīng)激刺激，通過交感和副交感神經(jīng)作用于腸道上皮內(nèi)的分泌細(xì)胞，使去甲腎上腺素大量分泌，通過影響?zhàn)ひ悍置诟淖兡c道蠕動(dòng)，并且通過促進(jìn)病原體的生長(zhǎng)和定植等方式，改變腸道菌落環(huán)境，影響腸道穩(wěn)態(tài)[12，13]。

3.4 柱狀腸上皮細(xì)胞

柱狀腸上皮細(xì)胞呈高柱狀，是小腸黏膜上皮中最主要的細(xì)胞，數(shù)量最多。相鄰柱狀細(xì)胞之間通過緊密連接蛋白、黏附連接蛋白和橋粒形成緊密連接結(jié)構(gòu)，能防止腸腔內(nèi)細(xì)菌、毒素和炎癥介質(zhì)等抗原經(jīng)細(xì)胞間隙穿過上皮細(xì)胞層進(jìn)入周圍組織。柱狀腸上皮細(xì)胞具有一定的內(nèi)分泌作用，能夠產(chǎn)生堿性磷酸酶對(duì)腸道病原體主要代謝物L(fēng)PS起到脫毒作用。柱狀腸上皮細(xì)胞質(zhì)膜基底部具有免疫球蛋白結(jié)合受體，通過胞轉(zhuǎn)作用，將黏膜層底部的IgA轉(zhuǎn)化為sIgA，用于緩解病原體毒性。另外，柱狀腸上皮細(xì)胞分泌的糖蛋白可在其游離面的微絨毛表面形成一層較厚的細(xì)胞衣，并且細(xì)胞衣的糖蛋白與細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)牢固結(jié)合，對(duì)腸上皮細(xì)胞能產(chǎn)生保護(hù)作用，是腸道機(jī)械屏障的主要結(jié)構(gòu)。

3.5 M細(xì)胞

M細(xì)胞主要位于腸道濾泡上皮（Follicle-associated epithelium，F(xiàn)AE），覆蓋著腸道次級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)。M細(xì)胞具有特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu)，與腸細(xì)胞不同，M細(xì)胞的質(zhì)膜頂端具有短小、不規(guī)則的微絨毛，便于腸道微生物與M細(xì)胞的頂端接觸和胞轉(zhuǎn)。M細(xì)胞刷狀緣消化酶的活性很低，因此消化和吸收不是M細(xì)胞的主要功能。此外，在M細(xì)胞質(zhì)膜的頂端具有識(shí)別和結(jié)合細(xì)菌鞭毛蛋白FimH的糖蛋白GP2，而在M細(xì)胞質(zhì)膜的基端，具有包含B細(xì)胞、T細(xì)胞等淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DCs）、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞的口袋狀微皺結(jié)構(gòu)，這種特殊的結(jié)構(gòu)使病原體易于和M細(xì)胞結(jié)合，并胞轉(zhuǎn)進(jìn)入固有層的病原體與免疫細(xì)胞樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上的PRR受體相作用，從而啟動(dòng)體內(nèi)免疫反應(yīng)，以維持腸道和菌落穩(wěn)態(tài)。研究報(bào)道指出，多種病原微生物能夠通過M細(xì)胞侵入宿主固有層，因此M細(xì)胞又被稱為腸道屏障的“阿喀琉斯之踵”[14]。

3.6 潘氏細(xì)胞

潘氏細(xì)胞是位于腸隱窩底部的漿液性腺上皮細(xì)胞，其主要特征是細(xì)胞內(nèi)含有大量?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體，用于產(chǎn)生細(xì)胞質(zhì)顆粒如溶菌酶、ⅡA 型分泌性磷脂酶A2（GroupⅡA secreted phospholipase，ⅡAsPLA2）、防御素（Defensin）、血管生成素4（Angiogenin 4，Ang4）、C-型凝集素（RegⅢγ）等多種抗菌肽，以殺滅病原體，抑制菌群在腸道上皮的定植，維持腸道穩(wěn)態(tài)[15]。潘氏細(xì)胞上的Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）能識(shí)別腸道內(nèi)致病性和非致病性病原體的結(jié)構(gòu)組成部分，如脂多糖和磷脂壁酸等，誘導(dǎo)潘氏細(xì)胞表達(dá)和分泌抗菌蛋白[16]；并且有助于腸黏膜的先天性免疫，主要是通過感知腸道有害細(xì)菌后釋放出具有殺菌活性的物質(zhì)，其主要是α-防御素。潘氏細(xì)胞分泌的防御素可在腸隱窩局部維持較高的濃度，從而保護(hù)鄰近的細(xì)胞免受腸道病原體的侵襲，同時(shí)，可以有選擇地殺滅腸道內(nèi)的共生菌，從而維持腸道內(nèi)的正常菌群組成和動(dòng)態(tài)平衡性[17]。

4 腸道黏膜免疫層

腸道黏膜免疫系統(tǒng)由腸道彌漫分布的淋巴細(xì)胞和腸黏膜相關(guān)性淋巴組織（Gut-associated lymphoid tissue，GALT）構(gòu)成。前者包括腸上皮間淋巴細(xì)胞和固有層等處的淋巴細(xì)胞，后者由派氏結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)和盲腸等部位的淋巴組織構(gòu)成。腸上皮間淋巴細(xì)胞、派氏結(jié)、固有層淋巴細(xì)胞直接參與了對(duì)腸道中抗原的處理和免疫反應(yīng)，它們?cè)诒Ｕ橡つね瓿烧Ｉ砉δ艿耐瑫r(shí)避免病原體的入侵、維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。由于它們所處的環(huán)境與腸黏膜密切相關(guān)，因此也統(tǒng)稱為腸道黏膜免疫系統(tǒng)（Intestinal mucosal immune system，IMIS）[18]。按功能可將腸道黏膜免疫系統(tǒng)分為兩個(gè)部分，一個(gè)是免疫應(yīng)答的“誘導(dǎo)部位”（Inductive sites），由一些腸道的淋巴組織和散在的淋巴細(xì)胞組成；另一個(gè)是免疫應(yīng)答的“效應(yīng)”部位（Effector sites），如腸道黏膜固有層中的淋巴細(xì)胞?？乖竭_(dá)腸腔后，在誘導(dǎo)部位被抗原提呈細(xì)胞捕獲、加工處理并提呈給免疫活性細(xì)胞，誘發(fā)免疫應(yīng)答[19]。免疫反應(yīng)產(chǎn)生的一個(gè)限制性步驟就是抗原識(shí)別、處理與呈遞，參與腸道黏膜抗原提呈的細(xì)胞及分子數(shù)量多、種類多，相互作用復(fù)雜，并且有其特有的性質(zhì)。

4.1 黏膜監(jiān)視

腸道黏膜免疫系統(tǒng)在對(duì)無害抗原的免疫耐受和對(duì)有害抗原的免疫應(yīng)答中必須處于微妙的動(dòng)態(tài)平衡，才能維持機(jī)體健康，準(zhǔn)確識(shí)別有害、無害抗原以及對(duì)有害抗原產(chǎn)生迅速有效的免疫反應(yīng)，這對(duì)機(jī)體來說至關(guān)重要。腸道上皮細(xì)胞對(duì)腸道微生物結(jié)構(gòu)和組成的迅速感應(yīng)對(duì)于維持腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性具有重要作用，是啟動(dòng)固有免疫的關(guān)鍵。Xavier等[19]首次提出黏膜監(jiān)視器（Mucosal monitors）這一概念，因?yàn)槟c道上皮中有大量的敏感細(xì)胞群如M細(xì)胞和潘氏細(xì)胞，其作為腸道黏膜“監(jiān)視者”，通過模式識(shí)別受體（Pattern-recognition receptor，PRR）識(shí)別微生物結(jié)構(gòu)成分-病原體相關(guān)分子模式（Pathogen-associated molecular pattern，PAMP），從而迅速感覺腸道菌群的變化，一方面通過促進(jìn)M細(xì)胞和潘氏細(xì)胞分泌抗菌肽的方式清除病原體，另一方面可通過信號(hào)傳導(dǎo)至黏膜免疫細(xì)胞，經(jīng)過黏膜免疫細(xì)胞（DCs、單核吞噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞）的激活和靜息，對(duì)腸道菌落做出適度的響應(yīng)，以維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。目前研究較多的PRR有Toll樣受體家族、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（Nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）蛋白家族、RIG-I樣受體（RIG-I-like receptor，RLR）家族，相應(yīng)的PAMP有脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）、胞壁酰二肽（Muramyl dipeptide，MDP）、脂質(zhì)A、脂磷壁酸、脂蛋白、脂肽和含非甲基化CpG基序的寡聚核苷酸（CpG-ODN）等[20]。

4.2 腸道樹突狀細(xì)胞和腸道巨噬細(xì)胞

腸道菌群持續(xù)紊亂時(shí)，天然免疫（Innate immunity）和獲得性免疫（Adpative immunity）之間的相互作用在清除病原體的過程中發(fā)揮著重要的作用。機(jī)體感染病原體后，天然免疫細(xì)胞首先發(fā)揮作用，當(dāng)天然免疫不能夠徹底清除病原體時(shí)，獲得性免疫隨之產(chǎn)生。巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞這兩種關(guān)鍵的免疫細(xì)胞對(duì)于天然免疫向獲得性免疫的轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。黏膜組織的淋巴樣器官（Peyers patches，PP結(jié)）和固有層（Lamina propria，LP）內(nèi)存在大量的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞是兩種重要的免疫細(xì)胞，在天然免疫和獲得性免疫過程中具有不可或缺的作用。在天然免疫中，巨噬細(xì)胞主要通過吞噬作用殺傷和清除病原體及異物，并釋放多種炎性因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，在獲得性免疫中主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗原提呈功能。而樹突狀細(xì)胞是最重要的專職抗原提呈細(xì)胞（Antigen-presenting cells，APCs），是天然免疫和獲得性免疫間的“橋梁細(xì)胞”。

長(zhǎng)久以來，樹突狀細(xì)胞都被認(rèn)為是惟一能夠顯著刺激初始型T細(xì)胞增殖的抗原提呈細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞。黏膜樹突狀細(xì)胞表達(dá)緊密連接蛋白，其水平受細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物調(diào)節(jié)，樹突狀細(xì)胞通過緊密連接蛋白與附近的上皮細(xì)胞在結(jié)構(gòu)上建立緊密的連接，維持腸道上皮屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性。當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，固有層的樹突狀細(xì)胞能夠打開鄰近上皮細(xì)胞間的緊密連接，延伸樹突至腸腔捕獲細(xì)菌直接穿越黏膜上皮。無數(shù)個(gè)延伸的突觸形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，感受腸道穩(wěn)態(tài)的變化，將信號(hào)傳至固有層，并且這種抗原攝取方式受到CX3CL1（上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種趨化因子）的調(diào)節(jié)。在CX3CR1受體基因敲除的小鼠體內(nèi)，樹突狀細(xì)胞被趨化至腸腔，但不能延伸樹突穿越上皮細(xì)胞，小鼠對(duì)沙門氏菌感染敏感性提高。這種調(diào)節(jié)的分子機(jī)制可能是CX3CR1與它的配體相互作用調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達(dá)，因?yàn)榫o密連接蛋白是樹突狀細(xì)胞在上皮細(xì)胞間匍匐延伸所必需的分子[21]。

巨噬細(xì)胞通過模式識(shí)別受體與抗原異物結(jié)合后，再通過胞吞和胞飲作用將其攝入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)殺菌系統(tǒng)殺傷病原體，后在多種溶解酶作用下降解消化細(xì)菌。殺菌系統(tǒng)包括氧依賴和非氧依賴兩種，前者包括活性氧中間物和活性氮中間物，通過呼吸爆發(fā)作用激活膜上還原性輔酶，活化分子氧，生成的活性氧具有殺菌作用；后者主要通過酸性pH、溶菌酶、防御素等裂解殺傷抗原異物。此外，巨噬細(xì)胞表面有MCP-1、IFN-γ、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MCSF）等細(xì)胞因子的受體，感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的MCP-1、IFN-γ、MCSF等細(xì)胞因子與其表面相應(yīng)受體結(jié)合，招募并活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬殺菌能力。與此同時(shí)，活化后的巨噬細(xì)胞通過多種途徑參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步增加炎癥因子的表達(dá)量。

5 小結(jié)

腸道菌群在維持機(jī)體腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整中具有重要作用，但是大量微生物的定植同時(shí)也給腸道帶來炎癥和感染的風(fēng)險(xiǎn)。正常生理狀態(tài)下，腸道黏膜系統(tǒng)與腸道菌群相互作用相互識(shí)別，維持精妙的動(dòng)態(tài)平衡，發(fā)揮其生物學(xué)功能。但機(jī)體遭遇應(yīng)激時(shí)，多種因素作用于腸道，導(dǎo)致腸道菌群紊亂。腸道微生物直接作用于腸道上皮表面，腸道監(jiān)視細(xì)胞M細(xì)胞和潘氏細(xì)胞迅速反應(yīng)，一方面通過促進(jìn)抗菌肽的分泌直接抑制病原體，另一方面通過胞吞作用將病原體轉(zhuǎn)運(yùn)至固有層，激活體內(nèi)先天免疫反應(yīng)。此外，腸道樹突狀細(xì)胞能直接打開細(xì)胞緊密連接，直接穿透腸上皮細(xì)胞，將信號(hào)分子傳遞至固有層，嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞向感染部位聚集，同時(shí)作用于T細(xì)胞啟動(dòng)獲得性免疫。腸道黏膜的免疫應(yīng)答可以快速地把有機(jī)體和毒素吞噬掉，維持腸道內(nèi)的環(huán)境穩(wěn)定；但機(jī)體持續(xù)遭受應(yīng)激時(shí)，過度的免疫應(yīng)答會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在吞噬毒素的同時(shí)釋放出大量的氧自由基和炎癥因子，這將引起腸道上皮的損傷，進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)和自由基產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

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