靶向抗腫瘤單克隆抗體類藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床進(jìn)展

趙源浩

摘 要 目的：為靶向單克隆抗體（簡(jiǎn)稱“單抗”）類藥物用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床治療提供參考。方法：以“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌”“單克隆抗體”“貝伐珠單抗”“雷莫蘆單抗”“西妥昔單抗”“帕尼單抗”等的中英文關(guān)鍵詞組合檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限設(shè)為2013-2018年。獲得有效文獻(xiàn)42篇，基于此對(duì)臨床常用靶向單抗類藥物聯(lián)合常規(guī)方案化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：目前臨床上常用的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向單抗類藥物主要分為抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體類單抗（代表藥物包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等）、抗表皮生長(zhǎng)因子受體類單抗（代表藥物包括西妥昔單抗、帕尼單抗等）以及其他類單抗（包括派姆單抗、納武單抗等）。與單純化療方案比較，靶向單抗類藥物與常規(guī)化療方案聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌能明顯提高臨床療效，改善患者遠(yuǎn)期生存指標(biāo)，且聯(lián)用后毒副作用多數(shù)可控、可耐受，從而為結(jié)直腸癌患者的臨床治療提供了新的選擇。今后需更多關(guān)注靶向單抗類藥物安全性的提高及個(gè)體化治療方案的合理制訂。

關(guān)鍵詞 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；常規(guī)化療；單克隆抗體；靶向；臨床應(yīng)用

中圖分類號(hào) R735；R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）14-2012-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.31

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是臨床上常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤之一，由于其早期癥狀不顯著，因此很多患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為晚期結(jié)直腸癌或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC）[1]。臨床上治療mCRC以常規(guī)化療為主，方案以5-氟尿嘧啶（5-FU）為核心藥物，聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等，如FOLFOX方案（5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）、FOLFIRI方案（5-FU+伊立替康+亞葉酸鈣）等。此類常規(guī)化療方案雖然在一定程度上提高了臨床療效，但患者的中位生存期仍不足2年[2]。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向藥物如單克隆抗體（簡(jiǎn)稱“單抗”）類藥物介入mCRC治療的臨床研究取得了顯著效果。有研究表明，與常規(guī)化療藥物相比，單抗類藥物能更特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，具有靶向抗腫瘤作用，聯(lián)合常規(guī)化療藥物可明顯延長(zhǎng)mCRC患者的生存時(shí)間[3]。筆者以“轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌”“單克隆抗體”“貝伐珠單抗”“雷莫蘆單抗”“西妥昔單抗”“帕尼單抗”等的中英文關(guān)鍵詞組合檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限設(shè)為2013-2018年，獲得有效文獻(xiàn)42篇?；诖?，本文圍繞近年來(lái)國(guó)內(nèi)外臨床常用靶向單抗類藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC的臨床進(jìn)展進(jìn)行歸納、總結(jié)，以期為該類藥物的臨床應(yīng)用提供參考。

1 治療mCRC的主要靶向單抗類藥物

目前用于治療mCRC的靶向單抗類藥物主要分為抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）類單抗（包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等）和抗表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）類單抗（包括西妥昔單抗、帕尼單抗等）。目前，采用靶向單抗類藥物治療CRC前一般需對(duì)患者進(jìn)行ras基因檢測(cè)，再根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇不同類型的單抗類藥物進(jìn)行治療[4]。美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療mCRC的幾種常用靶向單抗類藥物[5]概況見(jiàn)表1[注：其中在我國(guó)獲批進(jìn)口上市的有貝伐珠單抗（商品名：安維?。┖臀魍孜魡慰梗ㄉ唐访簮?ài)必妥）]。

2 抗VEGFR類靶向單抗類藥物的臨床應(yīng)用

2.1 抗VEGFR類靶向單抗類藥物概況

VEGFR是一種特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，有增加血管通透性的作用，是腫瘤血管生成的主要調(diào)控因子，與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和形成密切相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR在多種腫瘤細(xì)胞如肝癌、胃腸道癌、乳腺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤等細(xì)胞中的表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非腫瘤細(xì)胞，且與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)[7]。劉志等[8]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)結(jié)腸癌組織和癌旁正常組織中VEGFR的表達(dá)情況，結(jié)果顯示VEGFR在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織，表明該指標(biāo)與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，可作為結(jié)腸癌評(píng)估預(yù)后的檢測(cè)指標(biāo)。腫瘤組織的生長(zhǎng)需要新生血管提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，一旦切斷其新生血管，腫瘤將會(huì)因失去營(yíng)養(yǎng)供給而停止生長(zhǎng)甚至萎縮死亡。抗VEGFR類靶向單抗類藥物進(jìn)入體內(nèi)后可特異性與腫瘤細(xì)胞的VEGFR相結(jié)合并抑制其生物活性，從而減少或終止腫瘤血管的形成，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。

抗VEGFR類靶向單抗類藥物中的主要代表為貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組的人源化單抗，于2004年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的抗VEGFR類分子靶向藥物。雷莫蘆單抗是完全人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單抗，能夠特異性阻斷VEGFR-2及下游血管生成相關(guān)通路。

2.2 貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC的臨床應(yīng)用

2.2.1 貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）是評(píng)估惡性腫瘤患者遠(yuǎn)期生存的重要指標(biāo)。Jang HJ等[9]對(duì)涉及3 710例患者的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，與單純常規(guī)化療藥物相比，貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療藥物能夠顯著延長(zhǎng)mCRC患者的PFS（P<0.000 1）和OS（P=0.000 1）。這提示，貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療mCRC可提高患者的遠(yuǎn)期療效指標(biāo)，改善患者的遠(yuǎn)期生存情況。曹茹等[10]對(duì)84例mCRC患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX6方案治療的臨床效果進(jìn)行了觀察。其中對(duì)照組患者給予奧沙利鉑（100 mg/m2），靜脈滴注，d1+亞葉酸鈣（400 mg/m2）靜脈滴注，d1+5-FU（2 400～3 000 mg/m2）持續(xù)靜脈滴注，d1，每2周重復(fù)用藥，連續(xù)治療3～5次；觀察組患者在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，加用貝伐珠單抗（5 mg/kg）靜脈滴注，每2周重復(fù)用藥，連續(xù)治療3～5次。結(jié)果顯示，觀察組患者的緩解率（46.67%）和總有效率（86.67%）均顯著高于對(duì)照組（緩解率為14.81%、總有效率為62.96%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

Iwamoto S等[11]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案可用于貝伐珠單抗聯(lián)用奧沙利鉑一線治療mCRC失敗后的二線治療。該研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗以不同劑量（5、10 mg/kg）與FOLFIRI方案聯(lián)合后，患者的PFS組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推薦貝伐珠單抗5 mg/kg作為mCRC的二線治療聯(lián)用劑量。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于右半結(jié)腸癌患者，左半結(jié)腸癌患者對(duì)常規(guī)化療方案和靶向單抗類藥物可能更敏感，但目前對(duì)于貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案對(duì)左側(cè)結(jié)腸癌還是右側(cè)結(jié)腸癌患者更有效，尚存在爭(zhēng)議。例如Ulivi P等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)右側(cè)結(jié)腸癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案的療效優(yōu)于左側(cè)結(jié)腸癌患者。He WZ等[13]針對(duì)這一爭(zhēng)議，對(duì)比分析了2005年1月-2013年12月期間在中山大學(xué)癌癥中心采用單純常規(guī)化療方案治療的740例mCRC患者（CT組）和采用貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療的244例mCRC患者（CT+B組）的療效。結(jié)果顯示，右側(cè)結(jié)腸癌患者采用兩種治療方案治療后OS沒(méi)有顯著差異；而對(duì)于左側(cè)結(jié)腸癌和直腸癌患者，CT+B組患者治療后OS顯著長(zhǎng)于CT組。經(jīng)分析，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能與貝伐珠單抗的靶點(diǎn)受體在左側(cè)結(jié)腸及直腸中的表達(dá)量高于右側(cè)結(jié)腸有關(guān)[14]。

2.2.2 雷莫蘆單抗聯(lián)合常規(guī)化療 雷莫蘆單抗可以用于mCRC患者采用貝伐珠單抗一線治療失敗后的二線治療，其與常規(guī)化療方案聯(lián)用可顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS。Tabernero J等[15]開(kāi)展的一項(xiàng)RAISE臨床Ⅲ期研究將采用貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和5-FU一線治療后疾病進(jìn)展的1 072例mCRC患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用FOLFIRI方案進(jìn)行常規(guī)化療，觀察組采用FOLFIRI方案聯(lián)合靜脈注射雷莫蘆單抗（8 mg/kg）。結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者的OS分別為13.3個(gè)月和11.7個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.84，95%置信區(qū)間（CI）（0.73～0.98），P=0.02]，PFS分別為5.7個(gè)月和4.5個(gè)月[HR=0.79，95% CI（0.70～0.90），P=0.000 5]；此外，該研究中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)均為臨床已知的不良反應(yīng)，表明雷莫蘆單抗治療mCRC的毒副作用是可控的。Garcia-Carbonero R等[16]開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)了雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFOX6方案用于mCRC患者的一線治療。該項(xiàng)研究納入了48例未接受過(guò)其他化療方案的mCRC患者，在FOLFOX6方案基礎(chǔ)上給予靜脈滴注雷莫蘆單抗（8 mg/kg），每2周1次，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗能夠提高常規(guī)化療方案的療效，延長(zhǎng)患者的PFS并提高總生存率。

2.3 安全性評(píng)價(jià)

貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案可能引起的血液毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，非血液毒性反應(yīng)包括發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)。Hurwitz H等[17]和趙玲玲[18]報(bào)道，貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案可能引起嚴(yán)重而罕見(jiàn)的非血液毒性反應(yīng)，如胃腸道穿孔、創(chuàng)口難愈合、咯血等。魏雪等[19]對(duì)108例接受貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案的mCRC患者進(jìn)行不良反應(yīng)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血液毒性反應(yīng)以中性粒細(xì)胞減少（61.1%）和白細(xì)胞減少（47.3%）發(fā)生率較高，其他非血液毒性反應(yīng)以惡心（76.9%）和嘔吐（44.5%）發(fā)生率較高；3～4 級(jí)血液毒性反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少（13.0%）和白細(xì)胞減少（5.6%），其他3～4級(jí)非血液毒性反應(yīng)如惡心的發(fā)生率為2.8%。其中與貝伐珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要考慮為高血壓（13.0%）、出血（12.0%）、蛋白尿（7.4%）等。該項(xiàng)研究結(jié)果提示，貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性相對(duì)較高。

雷莫蘆單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案的安全性和耐受性較好，停藥后不良反應(yīng)即消失；最常見(jiàn)的血液毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少，其他非血液毒性反應(yīng)有高血壓、疲勞、頭疼、過(guò)敏反應(yīng)和腹瀉等[15]。一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察了雷莫蘆單抗聯(lián)合 FOLFOX6方案一線治療mCRC患者的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示患者的血液毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少（3級(jí)，33.3%；4級(jí)，8.3%），其他非血液毒性反應(yīng)表現(xiàn)為高血壓（3級(jí)，16.7%）和神經(jīng)性病變（3級(jí)，12.5%）[16]。結(jié)果提示，與貝伐珠單抗等其他抗VEGFR類靶向單抗類藥物治療后引發(fā)的不良反應(yīng)相比，雷莫蘆單抗對(duì)患者生活質(zhì)量影響更小，有利于患者后續(xù)治療用藥。

3 抗EGFR類靶向單抗類藥物的臨床應(yīng)用

3.1 抗EGFR類靶向單抗類藥物概況

EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，主要分為ERBB2/HER2、ERBB3/HER3和ERBB4/HER4幾個(gè)亞型（其中ERBB是原癌基因erbB編碼的細(xì)胞膜受體，HER是人表皮生長(zhǎng)因子受體）[20]。研究表明，EGFR在上皮來(lái)源的許多實(shí)體腫瘤如頭頸部癌、CRC中高表達(dá)或異常表達(dá)，與癌細(xì)胞的增殖、腫瘤血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[21]。Chan DLH等[22]的研究表明，抗EGFR類靶向單抗類藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案能夠延長(zhǎng)mCRC患者的PFS、OS，并提高腫瘤應(yīng)答率（RR）。

抗EGFR類靶向單抗類藥物中的主要代表為西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗是一種重組的人鼠嵌合型IgG1單抗，通過(guò)抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合從而抑制EGFR的磷酸化激活，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管生成[23]；此外，西妥昔單抗可恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，與放化療聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[24]。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單抗，與EGFR也有高度親和性，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療K-ras基因野生型的mCRC患者，該藥可聯(lián)合FOLFOX方案用于mCRC的一線治療。Peeters M等[25]的研究表明，F(xiàn)OLFIRI方案聯(lián)合帕尼單抗對(duì)于ras基因突變型mCRC患者無(wú)效，而對(duì)ras基因野生型患者療效顯著。Douillard JY等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)則表明，單用帕尼單抗對(duì)常規(guī)化療方案治療效果不佳的mCRC患者也有效果。

3.2 西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC的臨床應(yīng)用

國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究結(jié)果表明，西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案一線治療CRC可獲得較高的臨床獲益率。高德榮[27]觀察了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療mCRC的臨床療效，其中對(duì)照組患者（60例）選擇FOLFOX4方案治療，試驗(yàn)組患者（60例）則選擇西妥昔單抗（首次給藥劑量為400 mg/m2，靜脈滴注2 h，之后每周給予西妥昔單抗250 mg/m2）聯(lián)合FOLFOX4方案治療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），提示其近期療效顯著提高。王學(xué)敬等[28]研究了西妥昔單抗聯(lián)合不同化療方案對(duì)比單純FOLFIRI方案治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效與安全性，結(jié)果顯示兩者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異；西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案的總有效率為69.4%、DCR為86.1%，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的總有效率為 65.6%、DCR為87.5%，說(shuō)明西妥昔單抗聯(lián)合兩種化療方案均能提高臨床有效率和控制率，但是未發(fā)現(xiàn)兩種聯(lián)用方案之間存在顯著差異。

一項(xiàng)基于帕尼單抗（6 mg/kg）聯(lián)合FOLFOX4方案一線治療ras基因野生型mCRC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)用方案能顯著延長(zhǎng)患者的PFS和OS[29]。其中，采用聯(lián)合方案治療的患者PFS為10.0個(gè)月，而單用常規(guī)化療方案的患者PFS為8.6個(gè)月[HR=0.80，95%CI （0.67～0.95），P=0.01]；采用聯(lián)合方案治療的患者OS為23.9個(gè)月，而單用常規(guī)化療方案的患者OS為19.7個(gè)月[HR=0.88，95%CI（0.73～1.06），P=0.17]。Huxley N等[30]分析了西妥昔單抗和帕尼單抗分別與常規(guī)化療聯(lián)合治療ras基因野生型mCRC患者的臨床療效和成本-效益，結(jié)果顯示，兩種單抗與常規(guī)化療方案聯(lián)合的臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)化療方案，但其成本-效益低于后者。

西妥昔單抗和帕尼單抗都可用于ras基因野生型mCRC患者的二線治療。Peeters M等[31]的研究表明，ras基因野生型mCRC患者采用帕尼單抗（6.0 mg/kg）聯(lián)合FOLFIRI方案進(jìn)行二線治療，患者的PFS達(dá)到5.9個(gè)月，顯著高于單用FOLFIRI方案患者的3.9個(gè)月[HR=0.73，95%CI（0.59～0.90），P=0.004]。秦銳等[32]對(duì)臨床資料進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合多種常規(guī)化療方案一線、二線及二線以上治療K-ras基因野生型mCRC患者，都能獲得較好的療效，且患者對(duì)不良反應(yīng)可耐受，生存預(yù)后有所改善。

3.3 安全性評(píng)價(jià)

西妥昔單抗常見(jiàn)血液毒性反應(yīng)為嗜中性白血球減少癥；非血液毒性反應(yīng)包括腹瀉和痤瘡樣皮疹，表現(xiàn)為面部、后背及上胸部多發(fā)濾泡性或膿皰樣皮膚損害，常發(fā)生于用藥后3～4周內(nèi)[33]。陳志剛等[34]的研究表明，西妥昔單抗治療的mCRC患者中有92%出現(xiàn)輕度或中度皮疹，發(fā)生皮疹的原因可能與皮膚中的EGFR受到抑制后，使真皮組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及表皮角質(zhì)層分化缺失有關(guān)。Zhang D等[35]對(duì)包括8 520例患者的9組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析后，未發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗有增加致命不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。史昱旻等[36]研究了西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑或伊立替康為主的常規(guī)化療方案治療mCRC的安全性，結(jié)果表明西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為主的常規(guī)化療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但這一結(jié)論尚需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

帕尼單抗的主要非血液毒性反應(yīng)為皮膚毒性（如痤瘡樣皮疹）、甲溝炎、電解質(zhì)紊亂和消化道反應(yīng)[37]。其中嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)往往會(huì)使患者中斷治療，因此從患者依從性角度考慮，應(yīng)用帕尼單抗治療時(shí)，應(yīng)注意皮疹的治療和護(hù)理。Yamada M等[38]研究發(fā)現(xiàn)，口服二甲胺四環(huán)素聯(lián)合局部外用激素類軟膏預(yù)防用藥能夠降低帕尼單抗導(dǎo)致的Ⅱ度及以上痤瘡樣皮疹的發(fā)生率。

4 其他靶向單抗類藥物的臨床應(yīng)用

派姆單抗（Pembrolizumab）是一種程序性死亡受體1（PD-1）類靶向單抗類藥物，屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以激發(fā)宿主對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，派姆單抗應(yīng)用于錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）型或錯(cuò)配修復(fù)基因健全型患者的ORR有顯著差異（50% vs. 0，P=0.001），兩組患者的無(wú)進(jìn)展存活率（PFSR）也有顯著差異（78% vs. 11%，P<0.001）[39-40]。

另一種PD-1類靶向單抗類藥物為納武單抗（Nivolumab），該藥于2017年8月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)5-FU/奧沙利鉑/伊立替康治療后疾病進(jìn)展、高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）型或dMMR型mCRC兒童或成人患者。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了納武單抗單用或者聯(lián)合伊匹單抗（一種人類細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4阻斷型抗體類藥物）治療dMMR型或MSI-H型mCRC患者的療效，結(jié)果表明單用納武單抗組患者的ORR和DCR分別為31%和68%，而聯(lián)合用藥組患者的ORR和DCR分別為41%和78%[41-42]。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著腫瘤靶向藥物的深入研究，CRC患者的臨床治療有了新的選擇。本研究顯示，與單純常規(guī)化療方案比較，靶向單抗類藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案治療mCRC可明顯提高臨床療效，改善患者遠(yuǎn)期生存指標(biāo)，且聯(lián)用后毒副作用多數(shù)可控、可耐受。今后的主要研究應(yīng)更多關(guān)注靶向單抗類藥物安全性的提高及個(gè)體化治療方案的合理制訂，需針對(duì)包括結(jié)合基因檢測(cè)技術(shù)提高單抗類藥物的靶向性、單抗類藥物與何種常規(guī)化療方案搭配最適宜、如何選擇聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)和最優(yōu)劑量、用于幾線治療效果最佳、如何降低不良反應(yīng)發(fā)生率和耐藥率等問(wèn)題，進(jìn)行更深入的研究。

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（收稿日期：2017-12-04 修回日期：2018-05-23）

（編輯：段思怡）