血清脂聯(lián)素水平與輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

劉波　羅文靜　張翼

摘 要：目的 探討血清脂聯(lián)素水平與輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性及其臨床意義。方法 選取2015年7月～2017年7月在我院神經(jīng)內(nèi)科干部病區(qū)收治的輕度認(rèn)知功能障礙患者45例作為病例組，體檢中心隨機(jī)選取年齡相匹配的45例健康體檢者作為對(duì)照組，對(duì)患者血清脂聯(lián)素水平進(jìn)行檢測(cè)，分析其與輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性；并將可能影響認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因數(shù)如血清脂聯(lián)素水平、超敏C反應(yīng)蛋白、年齡、吸煙史、糖尿病、高血壓、血脂等引入非條件Logistic回歸分析，判斷血清脂聯(lián)素是否為輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 輕度認(rèn)知功能障礙患者血清脂聯(lián)素水平，低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。經(jīng)Logistic回歸分析顯示：血清脂聯(lián)素水平與輕度認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)（r=-0.612，P<0.05），低血清脂聯(lián)素水平是輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素；此外超敏C反應(yīng)蛋白升高是輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 MCI患者的血清脂聯(lián)素水平顯著減低，hsCRP水平升高，APN和hsCRP升高可能是輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素；輕度認(rèn)知功能障礙；癡呆

中圖分類號(hào)：R446.1；R749.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.10.003

文章編號(hào)：1006-1959（2018）10-0007-04

Correlation between Serum Adiponectin Level and Mild Cognitive Impairment

LIU Bo，LUO Wen-jing，ZHANG Yi，WEI Chun-ying，YANG Peng，TAO Ran，LIU Jun，HAN Min

（Department of Neurology，Cadre's Sick Area，Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital，Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：Objective To investigate the correlation between serum adiponectin level and mild cognitive impairment and its clinical significance.Methods We selected 45 patients with mild cognitive impairment from July 2015 to July 2017 in our department of neurology as the case group.The physical examination center randomly selected age-matched 45 healthy checkers as the control group.The serum adiponectin level of the patient was examined to analyze its correlation with mild cognitive impairment；and the risk factors that may affect cognitive function such as serum adiponectin level，high-sensitivity C-reactive protein，age，smoking history， diabetes，hypertension，and blood lipids were introduced into non-conditional Logistic regression analysis to determine whether serum adiponectin is a risk factor for mild cognitive impairment.Results The serum adiponectin level in patients with mild cognitive impairment was lower than that in healthy controls，the difference was statistically significant（P<0.01）.Logistic regression analysis showed that there was a negative correlation between serum adiponectin level and mild cognitive impairmen（r=-0.612，P<0.05），low serum adiponectin level is a risk factor for mild cognitive impairment，and high sensitivity C-reactive protein is a risk factor for mild cognitive impairment.Conclusion Serum adiponectin levels in patients with MCI are significantly reduced，hsCRP levels are elevated， and elevated APN and hsCRP levels may be a risk factor for mild cognitive impairment.

Key words：Adiponectin；Mild cognitive impairment；Dementia

輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment， MCI）是指患者有記憶或認(rèn)知損害，但日常生活能力未受明顯影響，介于正常老化與早期老年性癡呆之間的一種過渡階段，部分輕度認(rèn)知功能障礙患者會(huì)發(fā)展為癡呆[1]?，F(xiàn)已被公認(rèn)為是“癡呆的前期狀態(tài)”，也是進(jìn)行藥物干預(yù)治療的最佳階段。因此，早期發(fā)現(xiàn)MCI患者，查找可靠的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于早期干預(yù)MCI和延遲或阻止癡呆的發(fā)生或發(fā)展具有重要意義。但MCI的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，與多種因素相關(guān)?，F(xiàn)在這方面的研究已經(jīng)擴(kuò)展到MCI相關(guān)危險(xiǎn)因素，如糖代謝、脂代謝、炎癥及高血壓等。近年來，有學(xué)者在對(duì)糖脂代謝異常與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素代謝異常是一個(gè)重要的因素，并推測(cè)脂聯(lián)素可能是認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因子[2]。目前血清脂聯(lián)素（APN）與MCI之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，且國(guó)內(nèi)關(guān)于脂聯(lián)素水平與輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究仍較少，結(jié)果尚不確切。因此，本研究旨在通過探討血清APN水平與MCI的相關(guān)性，為預(yù)防和干預(yù)MCI的發(fā)生發(fā)展提供新的思路，對(duì)MCI患者的診治具有重要的理論和臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年7月～2017年7月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科干部病區(qū)收治的輕度認(rèn)知功能障礙患者45例，本次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)3：患者有主觀記憶損害的客觀證據(jù)，但日常生活能力保持正常；臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating， CDR）0.5分。②所有患者自愿參加本次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除有精神病史或合并焦慮、抑郁患者；②排除患有嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙、重度內(nèi)分泌疾病者以及中毒性腦病患者；③排除可引起腦功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缒X血管意外、帕金森病、腦腫瘤、腦外傷等）。共收集45例作為病例組，其中男性27例，女性18例，年齡60～80歲，平均年齡（70.21±5.12）歲，病程1～5年，平均病程（2.73±0.23）年。同期從我院體檢中心隨機(jī)選取45例健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性25例，女20例，年齡60～80歲，平均年齡（69.41±5.30）歲，兩組患者一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1所有觀察對(duì)象均進(jìn)行詳細(xì)病史收集、臨床體格檢查、MMSE量表檢查和神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)；對(duì)MMSE分值低于劃界分（文盲≤17分，小學(xué)≤20分，初中以上文化程度≤24分）的研究對(duì)象進(jìn)行整體衰退量表等成套的診斷性檢查，并由2名神經(jīng)科醫(yī)生最后做出診斷。

1.2.2標(biāo)本采集及檢測(cè) 所有研究對(duì)象空腹抽取肘靜脈血5 ml（EDTA抗凝），采血后靜置30 min，低溫離心（3000 r/min）15 min取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存，用于總膽固醇（TC）、甘油三指（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等血清指標(biāo)檢測(cè)；超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及 APN測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由美國(guó)AssayPro公司提供，批間差異<4.5%、批次差異<6.5%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)值或構(gòu)成比表示，如果計(jì)量資料呈正態(tài)分布，而且方差齊采用t檢驗(yàn)，如果計(jì)量資料不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用？字2檢驗(yàn)。多因素分析采用非條件Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組間人群基本臨床資料比較顯示：年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），MCI組患者M(jìn)MSE評(píng)分低于正常對(duì)照，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具有可比性。見表1。

2.2血生化指標(biāo)比較 MCI組患者LDL-C、APN水平低于正常對(duì)照，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）MCI組患者h(yuǎn)sCRP水平高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組的血清TC、TG、HDL-C水平相差無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3危險(xiǎn)因素分析 以是否認(rèn)知障礙為因變量，將可能影響認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因數(shù)如血清脂聯(lián)素及超敏C反應(yīng)蛋白、年齡、吸煙史、糖尿病、高血壓、血脂作為自變量，引入Logistic回歸模型進(jìn)行非條件Logistic分析，最后進(jìn)入模型的變量為APN和Hs-CRP，結(jié)果顯示血清APN和hs-CRP是MCI的危險(xiǎn)因數(shù)（P<0.05），結(jié)果見表3。血清脂聯(lián)素水平與輕度認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)（r=-0.612，P<0.05）。

3討論

MCI是一種認(rèn)知障礙綜合征，其具有進(jìn)展為癡呆的高度風(fēng)險(xiǎn)。 聶曉璐等完成的一項(xiàng)中國(guó)輕度認(rèn)知功能障礙患病率的Meta分析的結(jié)果顯示中國(guó)55歲以上社區(qū)人群MCI的患病率為14.54%。高中寶5等研究也發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙的患者每年有 6%～25%轉(zhuǎn)變?yōu)榘柎暮Ｄ。ˋD），而健康老年人轉(zhuǎn)化為 AD 的比率每年僅1%～2%[6，7]。因而對(duì)于MCI這一特殊階段的研究有助于辨別癡呆的高危人群，對(duì)于延緩或阻止癡呆的發(fā)生、發(fā)展，從而提高患者生存質(zhì)量具有很重要的意義。近年，糖尿病、高血壓、高脂血癥、頸動(dòng)脈狹窄、甲狀腺功能異常等都是MCI的危險(xiǎn)因素，但因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，到目前為止，MCI的病因仍尚未明確。

脂聯(lián)素是由脂肪組織特異性分泌的蛋白質(zhì)，近來研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可能參與中樞神經(jīng)信號(hào)通路控制能量平衡和較高的大腦功能[8]。它可以通過降低巨噬細(xì)胞的吞噬活性和抑制生長(zhǎng)因子引起的動(dòng)脈平滑肌的增殖及轉(zhuǎn)移，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮；具有抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎癥等作用[9]。近年來，國(guó)內(nèi)外一些研究發(fā)現(xiàn)血清APN與MCI具有相關(guān)性，但結(jié)果尚不明確。目前研究發(fā)現(xiàn)，APN可以顯著地降低AD患者體內(nèi)的促炎因子水平，也對(duì)預(yù)防AD患者的β淀粉樣蛋白的神經(jīng)元毒性起重要作用[10，11]。Kamogawa等研究發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平與癡呆有關(guān)[2]。Antonio L和Teixeira AL的研究也都發(fā)現(xiàn)，輕度認(rèn)知功能障礙患者的血清脂聯(lián)素水平降低[12，13]。此外，Kovacs等發(fā)現(xiàn)在第3個(gè)月時(shí)服用多奈哌齊的AD患者的血清脂聯(lián)素呈上升趨勢(shì)，第6個(gè)月時(shí)明顯升高，同樣提示脂聯(lián)素水平對(duì)認(rèn)知功能障礙有保護(hù)作用[14]。盡管如此，APN與MCI之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。Une 等的研究結(jié)果卻認(rèn)為MCI患者的血清APN水平較正常老年人增高[15]。此外，VanHinbergen等的研究則推測(cè)血清高脂聯(lián)素水平是患者發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)因素[16]。本研究結(jié)果顯示，患者血清APN水平低于正常對(duì)照組，說明低APN與MCI的發(fā)生有關(guān)，Logistic回歸分析顯示血清低APN水平可能是患者發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，并在輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)病過程中起著重要的作用，與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果基本一致[12，13，17]。脂聯(lián)素可能通過改善血腦屏障功能及腦部能量供應(yīng)、減少Aβ的產(chǎn)生和堆積、細(xì)胞保護(hù)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等機(jī)制來改善認(rèn)知功能障礙，可用于預(yù)測(cè)老年人認(rèn)知功能下降。

hs-CRP是較CRP反應(yīng)更為敏感的炎性指標(biāo)，也是機(jī)體主要的炎癥因子。有研究發(fā)現(xiàn)CRP與老年斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成關(guān)系密切，可能在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展中起一定作用[18]。吳霖浦等發(fā)現(xiàn)血清hs-CRP與MCI之間具有相關(guān)性[19]。但CPR與MCI之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。Schmidt 等研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能也可能與CRP水平呈負(fù)相關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，MCI患者血清hs-CRP水平明顯升高，Logistic回歸分析顯示血清Hs-CRP水平可能是患者發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究結(jié)果一致[19，21]，提示在MCI患者血清中存在炎性反應(yīng)。CRP可能通過死亡因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造成缺血區(qū)神經(jīng)元喪失，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[18]。因此，檢測(cè)MCI患者血清hs-CRP水平變化可以作為篩查MCI的輔助指標(biāo)。

綜上所述，血清APN、hs-CRP與MCI具有相關(guān)性，是MCI的危險(xiǎn)因素，并在MCI的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。檢測(cè)血清APN、hs-CRP水平，及早發(fā)現(xiàn)MCI患者，以利于早期干預(yù)，從而改善和延緩輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]Petersen R C，Negash S.Mild cognitive impairment：an overview[J].Cns Spectrums，2008，13（1）：45-53.

[2]Kamogawa K，Kohara K，Tabara Y，et al.Abdominal Fat，Adipose-Derived Hormones and Mild Cognitive Impairment：The J-SHIPP Study[J].Dementia&Geriatric; Cognitive Disorders， 2010，30（5）：432-439.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組，中國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì).中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南：輕度認(rèn)知障礙的診斷和治療[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（41）：2887-2893.

[4]聶曉璐，呂曉珍，卓琳，等.2001-2015年中國(guó)輕度認(rèn)知功能障礙患病率的Meta分析[J].中華精神科雜志，2016，49（5）：298-306.

[5]高中寶，王煒，趙杏麗，等.老年輕度認(rèn)知功能損害患者認(rèn)知水平的隨訪研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（1）：37-39.

[6]畢莉珠，何迎春，張如富.輕度認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J].國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志，2010，31（3）：113-117.

[7]王艷平，翟靜波，朱芳，等.太原市社區(qū)老年人輕度認(rèn)知功能障礙向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)歸三年隨訪研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2011，32（2）：105-109.

[8]Avery P J，Patel S K，Ibrahim I M，et al.Common variation in the adiponectin gene has an effect on systolic blood pressure[J].Journal of Human Hypertension，2011，25（12）：719-724.

[9]黃言瑾，陳金水.脂聯(lián)素國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，12（2）：234-236.

[10]Chan K H，Lam K S，Cheng O Y，et al.Adiponectin is protective against oxidative stress induced cytotoxicity in amyloid-beta neurotoxicity[J].Plos One，2012，7（12）：e52354.

[11]李遠(yuǎn)，章秋，劉安諾，等.血清瘦素/脂聯(lián)素比值與2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2017，20（8）：928-933.

[12]Teixeira A L，Diniz B S，Campos A C，et al.Decreased Levels of Circulating Adiponectin in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease[J].Neuromolecular Medicine，2013，15（1）：115.

[13]Teixeira A L，Diniz B S，Campos A C，et al.Decreased Levels of Circulating Adiponectin in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease[J].Neuromolecular Medicine，2013，15（1）：115.

[14]Kovacs J，Pakaski M，Juhasz A，et al.Achetylcholinesterase （AChE）inhibition and serum lipokines in Alzheimer's disease： friend or foe[J].Neuropsychopharmacol Hung，2012，14（1）：19-27.

[15]Une K，Takei Y A，Tomita N，et al.Adiponectin in plasma and cerebrospinal fluid in MCI and Alzheimer's disease[J]. European Journal of Neurology，2011，18（7）：1006-1009.

[16]van Himbergen T M，Beiser A S，Ai M，et al.Biomarkers for insulin resistance and inflammation and the risk for all-cause dementia and alzheimer disease：results from the Framingham Heart Study[J].Archives of Neurology，2012，69（5）：594.

[17]單培彥，孟媛媛，劉愛芬，等.老年代謝綜合征患者血清炎性因子及脂聯(lián)素水平與輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2011，30（5）：405-409.

[18]丁彬彬，鄧飛飛，徐堅(jiān)，等.阿爾茨海默病患者血清炎性因子與血凝指標(biāo)的變化[J].疑難病雜志，2017，16（1）：32-35.

[19]吳霖浦，陳林坤.腔隙性腦梗死患者同型半胱氨酸及C反應(yīng)蛋白與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性研究[J].內(nèi)科，2016，11（3）：386-388.

[20]高欣，高超，段春波，等.遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者血清炎性因子與氧化還原水平研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2014，33（5）：451-453.

[21]鐘小蘭，張占英，苗海軍，等.新疆地區(qū)輕度認(rèn)知障礙與血清高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6的相關(guān)性[J].中華神經(jīng)科雜志，2013，46（11）：763-768.

收稿日期：2018-1-19；修回日期：2018-2-9

編輯/李樺