通過三組分串聯(lián)反應構(gòu)建硫醚化吲哚衍生物

蘇智揚 ，李博洋，劉正浩 ，占賽松 ，申紅梅 ，史亞男 ，趙 霞

（1.天津師范大學化學學院，天津300387；2.天津師范大學無機-有機雜化功能材料化學教育部重點實驗室，天津300387；3.天津師范大學天津市功能分子結(jié)構(gòu)與性能重點實驗室，天津300387）

有機硫化合物是許多藥物分子或材料分子的重要片段或重要結(jié)構(gòu)單元[1]，在有機硫化合物的合成反應中，碳-硫鍵的形成起到了非常關(guān)鍵的作用.因此，近年來對碳-硫鍵構(gòu)建新方法的探索備受關(guān)注[2].以往碳-硫鍵的形成反應由過渡金屬催化，雖可避免惡劣的操作條件，如高沸點的有毒極性溶劑，但催化劑價格昂貴且對空氣敏感，再加上硫源的不穩(wěn)定和揮發(fā)性，限制了此類反應的實際應用[3-4].作為非金屬催化劑，相比過渡金屬催化劑，碘具有廉價、對空氣不敏感等特點，因此已廣泛應用于碳-碳鍵、碳-氮鍵、碳-硫鍵的構(gòu)建反應中.如相李奎[5]利用碘作催化劑，實現(xiàn)了多取代吲嗪和咪唑化合物的合成.Chen等[6]以碘為催化劑，利用二硫化物或二硒化物在吲哚骨架上構(gòu)建了碳-硫鍵、碳-硒鍵.除了對催化劑的改良外，化學工作者也在不斷探索硫醚化試劑.近年來出現(xiàn)了一種新型環(huán)保的硫醚化試劑，即磺酰肼，該類化合物具有化學性質(zhì)穩(wěn)定、無異味等優(yōu)點，被用于碳-硫鍵的形成反應.如Yang等[7]以苯磺酰肼類化合物為硫醚化試劑，以碘為催化劑，在吲哚骨架上構(gòu)建了碳-硫鍵.磺酰氯作為為磺酰肼合成的前體，以其為硫醚化試劑構(gòu)建碳-硫鍵的反應也得到了發(fā)展.如Wu等[8]于2011年首次利用苯磺酰氯類化合物作為硫醚化試劑，利用三苯基膦作催化還原劑，于130℃條件下成功地在吲哚嗪、吲哚上構(gòu)建了碳-硫鍵；Chen等[9]以芳基磺酰氯為硫醚化試劑，利用釕配合物作催化劑，在光照條件下，實現(xiàn)了N-甲基吲哚上的碳-硫鍵構(gòu)建反應.本課題組前期也以磺酰肼或磺酰氯作為硫醚化試劑，發(fā)展了多種碳-硫鍵的形成反應[10-13].

本研究利用三組分串聯(lián)反應，在碘的催化作用下，將對甲苯磺酰氯或其衍生物、水合肼與吲哚類化合物混合，發(fā)生一步反應，直接在吲哚類化合物上構(gòu)建了碳-硫鍵.

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

儀器：核磁共振光譜（1H NMR）測試儀，德國Bruker公司，以四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標.

試劑：乙腈、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷，天津基準化學試劑有限公司.所有試劑均為分析純級.

1.2 實驗步驟及反應條件優(yōu)化

對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚反應生成吲哚芳基硫醚的方程式如圖1所示.

圖1 對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚反應的方程式Fig.1 Chemical equation of p-toluene-sulfonyl chloride，hydrazine hydrate and indole

對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚反應的通用步驟：將吲哚和對甲苯磺酰氯加入到15 mL耐壓瓶中，然后依次加入一定量的溶劑、水合肼和碘單質(zhì)，充分攪拌反應.反應一段時間后，用薄層色譜法檢測，當發(fā)現(xiàn)薄層色譜板上原料點紫外顯色變淡直至無明顯變化時，視為反應完畢，停止加熱.將體系降至室溫后轉(zhuǎn)移至10 mL圓底燒瓶，減壓蒸發(fā)旋干溶劑，得到待過柱分離物.用硅膠-柱色譜將產(chǎn)物分離出來，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯混合物（體積比為10∶1）.

反應體系中，吲哚固定為0.5 mmol，分別選用水、甲苯（toluene）、乙腈（MeCN）、乙醇（EtOH）、二甲基甲酰胺（DMF）、1，4-二氧六環(huán)（1，4-dioxane）、1，2-二氯乙烷（DCE）為溶劑.對溶劑及其用量、反應溫度、對甲苯磺酰氯和水合肼的用量、碘單質(zhì)用量進行篩選，以吲哚芳基硫醚產(chǎn)率最高時的反應條件為最優(yōu).

1.3 實驗底物的擴展

分別選用連有不同取代基團的吲哚和連有不同取代基團的苯磺酰氯，在水合肼存在下，使用碘單質(zhì)作為催化劑，在1.2中得到的最優(yōu)反應條件下進行三組分串聯(lián)反應，得到多種硫醚化吲哚衍生物.反應通式如圖2所示.

圖2 底物擴展實驗的反應通式Fig.2 General reaction formula of substrate expansion experiments

2 結(jié)果與分析

2.1 對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚串聯(lián)反應條件的篩選

反應體系中，吲哚固定為0.5 mmol，對溶劑的種類和用量、反應溫度、對甲苯磺酰氯和水合肼的用量、碘單質(zhì)用量進行篩選，不同反應條件的設(shè)置和吲哚芳基硫醚的產(chǎn)率如表1所示.由表1可以看出，三組分串聯(lián)反應的最優(yōu)反應條件為：吲哚（0.5 mmol）、對甲苯磺酰氯（0.50 mmol）、水合肼（1.0mmol）、I2（0.050mmol）、溶劑1，4-二氧六環(huán)（0.5mL）、反應溫度 90℃.最終得到淡黃色的吲哚芳基硫醚固體產(chǎn)物81.7 mg，產(chǎn)率為68%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 8.36（s，1H），7.61（dd，J=7.9，1.1 Hz，1H），7.48（d，J=2.6 Hz，1H），7.43（d，J=8.0 Hz，1H），7.29～7.24（m，1H），7.15（td，J=7.5，7.0，1.0Hz，1H），7.06～7.00（m，2H），6.97（d，J=8.1 Hz，2H），2.24（s，3H）.

表1 三組分串聯(lián)反應的條件篩選Tab.1 Conditional screening of three components cascade reaction

2.2 碘單質(zhì)催化的對甲苯磺酰氯、水合肼與吲哚串聯(lián)反應底物的適用性

在2.1中得到的最優(yōu)條件下，選用連有不同取代基團的吲哚參與反應，得到12種化合物；選取連有不同取代基團的苯磺酰氯參與反應，得到2種化合物.吲哚芳基物硫醚（a）和 14種衍生物（b～o）的結(jié)構(gòu)式如圖3所示，取代基和產(chǎn)率如表2所示.

圖3 吲哚芳基硫醚及衍生物的結(jié)構(gòu)式Fig.3 Formulas of indole aryl thioether and its derivatives

表2 底物擴展實驗的產(chǎn)率Tab.2 Production of substrate extension experiments and production

從表2可以看出，連有供電子基團的吲哚參與反應可獲得中等收率，如2-甲基吲哚、5-甲基吲哚和7-甲基吲哚，產(chǎn)物分別為c、f、m；當吲哚上連有吸電子基團時，其參與的反應也可獲得中等至較高收率，如5-氯吲哚、5-溴吲哚、5-硝基吲哚、6-氯吲哚，對應產(chǎn)物分別為h、i、j、l.吲哚衍生物的選取除了根據(jù)基團的電子效應外，還可根據(jù)吲哚上不同的取代位點對取代基團進行選擇.從表2中可以看出，吲哚的1，2-二取代、5-取代、6-取代、7-取代衍生物參與的反應都可獲得中等至較高收率.存在空間位阻的2-甲基苯磺酰氯參與的反應也可獲得較高收率（70%）.

化合物a：淡黃色固體（81.7 mg，68%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.36（s，1H），7.61（dd，J=7.9，1.1 Hz，1H），7.48 （d，J=2.6 Hz，1H），7.43 （d，J=8.0 Hz，1H），7.29 ～ 7.22（m，1H），7.15（td，J=7.5，7.0，1.0 Hz，1H），7.06 ～ 7.00（m，2H），6.97（d，J=8.1 Hz，2H），2.24（s，3H）.

化合物b：黃色固體（68.1 mg，51%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.57 （d，J=7.8 Hz，1H），7.31（s，1H），7.20（t，J=7.6 Hz，1H），7.11（t，J=7.4 Hz，1H），6.93（s，4H），3.71（s，3H），2.49（s，3H），2.22（s，3H）.

化合物c：淡灰粉色固體（73.2 mg，58%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.21（s，1H），7.54（d，J=7.7 Hz，1H），7.34 （d，J=8.0Hz，1H），7.21～7.15 （m，1H），7.15 ～7.09（m，1H），6.96（s，4H），2.52（s，3H），2.24（s，3H）.

化合物d：褐色固體（121.2 mg，77%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.40（s，1H），7.71（d，J=7.4 Hz，1H），7.62（d，J=7.8 Hz，1H），7.44～ 7.30（m，5H），7.24～ 7.17（m，1H），7.14（t，J=7.4 Hz，1H），7.01 ～6.93（m，4H），2.21（s，3H）.

化合物e：淡黃色固體（54.9 mg，41%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.30（s，1H），7.18（d，J=2.0 Hz，1H），7.13 （d，J=8.0Hz，1H），7.10 （d，J=1.8Hz，1H），7.09（s，1H），6.99（s，1H），6.97（s，1H），6.95（s，1H），6.52（d，J=7.8 Hz，1H），3.71（s，3H），2.24（s，3H）.

化合物f：淡粉色固體（91.0 mg，72%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.28（s，1H），7.43（d，J=2.5 Hz，1H），7.41（s，1H），7.32（d，J=8.3 Hz，1H），7.08（d，J=8.0Hz，1H），7.00 （q，J=8.2Hz，4H），2.41 （s，3H），2.25（s，3H）.

化合物 g：黃色固體（83.3 mg，65%）.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ 8.33（s，1H），7.48（s，1H），7.32（dd，J=8.7，3.8 Hz，1H），7.24（s，1H），7.03（s，1H），7.00（d，J=7.1 Hz，4H），2.25（s，3H）.

化合物h：土黃色固體（92.0 mg，67%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.36（s，1H），7.58（s，1H），7.45（s，1H），7.31（d，J=8.6 Hz，1H），7.19（d，J=8.6 Hz，1H），7.01（m，4H），2.25（s，3H）.

化合物i：土黃色固體（109.4 mg，69%）.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.37（s，1H），7.75（s，1H），7.44（s，1H），7.33（d，J=8.6 Hz，1H），7.27（d，J=8.6 Hz，1H），7.00（m，4H），2.25（s，3H）.

化合物j：橙黃色固體（105.9 mg，75%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.99（s，1H），8.56（s，1H），8.15（d，J=8.9 Hz，1H），7.64（s，1H），7.48（d，J=9.0 Hz，1H），7.07～6.98（m，4H），2.26（s，3H）.

化合物k：淡黃色固體（80.6 mg，63%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.30（s，1H），7.49（dd，J=8.6，5.4Hz，1H），7.41（d，J=2.1Hz，1H），7.08（d，J=9.3 Hz，1H），7.00 （q，J=8.2Hz，4H），6.90 （t，J=9.1Hz，1H），2.25（s，3H）.

化合物l：淡黃色固體（117.3 mg，86%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.32（s，1H），7.49（d，J=8.5 Hz，1H），7.46～ 7.43（m，1H），7.40（s，1H），7.11（d，J=8.4 Hz，1H），7.02～ 6.97（m，4H），2.25（s，3H）.

化合物m：黃色固體（73.2 mg，58%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.30（s，1H），7.48（d，J=2.7 Hz，1H），7.47～ 7.43（m，1H），7.05（dd，J=17.4，7.6 Hz，4H），6.96（d，J=8.1 Hz，2H），2.53（s，3H），2.24（s，3H）.

化合物n：淡粉色固體（83.6 mg，70%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.42（s，1H），7.58（d，J=7.9 Hz，1H），7.48（d，J=2.6 Hz，1H），7.45（d，J=8.2 Hz，1H），7.28 （d，J=7.3 Hz，1H），7.17 （d，J=7.3 Hz，1H），7.15～ 7.11（m，1H），7.00～ 6.94（m，1H），6.89（t，J=7.5 Hz，1H），6.71（d，J=7.8 Hz，1H），2.49（s，3H）.

化合物o：淡黃色固體（94.3 mg，73%）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.45（s，1H），7.59（d，J=7.9 Hz，1H），7.50 （d，J=2.6 Hz，1H），7.46 （d，J=8.2 Hz，1H），7.31～7.26（m，1H），7.21～7.16（m，1H），7.08（d，J=7.8 Hz，1H），7.05（d，J=1.8 Hz，1H），7.01（dt，J=7.7，1.5 Hz，1H），6.97（dt，J=7.6，1.5 Hz，1H）.

所有化合物的核磁氫譜數(shù)據(jù)與文獻[14-19]的數(shù)據(jù)相吻合，其中，2-甲基吲哚硫醚化衍生物（c）、2-苯基吲哚硫醚化衍生物（d）、5-甲基吲哚硫醚化衍生物（f）、5-溴吲哚硫醚化衍生物（i）和6-氯吲哚硫醚化衍生物（l）的收率遠遠大于其他研究中相同產(chǎn)物的收率[15，17-20].即使是連有強吸電子基團的5-硝基吲哚，采用該方法進行硫醚化，獲得的5-硝基吲哚硫醚化衍生物（j）的收率也比其他一些用硫醚化方法獲得的5-硝基吲哚硫醚化產(chǎn)物的收率要高得多[8，21].

3 結(jié)論

本研究利用芳基磺酰氯和水合肼原位生成磺酰肼，在碘的催化下磺酰肼分解并與吲哚類化合物構(gòu)建了碳-硫鍵.最優(yōu)反應條件為：吲哚（0.5 mmol）、對甲苯磺酰氯（0.50 mmol）、水合肼（1.0 mmol）、I2（0.050 mmol）、溶劑 1，4-二氧六環(huán)（0.5 mL）、反應溫度 90 ℃.在此條件下，選取連有不同取代基團的吲哚類化合物進行硫醚化反應，得到了吲哚芳基硫醚及14種硫醚化吲哚衍生物，產(chǎn)率最高可達86%.該反應底物適用性良好，反應條件溫和，所用催化劑為非金屬催化劑.此外，采用三組分串聯(lián)法對吲哚類化合物進行碳-硫鍵構(gòu)建，同采用兩步法合成硫醚化吲哚相比，合成步驟縮短，反應效率及反應原子的利用率提高.用該合成方法獲得的硫醚化吲哚衍生物也可以得到較高收率.

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