三氟丙酮酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)機(jī)理的量子化學(xué)理論研究

王曉紅 ，李宇情 ，李玉瑩 ，黃正國

（1.天津師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院，天津300387；2.天津師范大學(xué)無機(jī)-有機(jī)雜化功能材料化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300387；3.天津師范大學(xué)天津市功能分子結(jié)構(gòu)與性能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300387）

三氟丙酮（trifluoroacetone）是一種生物活性物質(zhì)，除了可用于高血壓治療之外，還有多種用途，如可用做防霉劑、除草劑、照相成色劑、興奮劑、環(huán)氧化試劑、有機(jī)導(dǎo)體等[1-3].三氟丙酮的衍生物在化工生產(chǎn)中也有重要作用：如一氯三氟丙酮可被用來環(huán)合制備含有三氟甲基的精細(xì)化學(xué)品及咪唑、噻唑、噁唑等醫(yī)藥或農(nóng)藥中間體，生產(chǎn)出的農(nóng)藥具有廣譜雜草控制性和優(yōu)異作物選擇性；二溴三氟丙酮與醛基化合物環(huán)合形成含有三氟甲基的咪唑類化合物，它們具有很高的抗痛風(fēng)和抗高尿血酸癥活性以及較低的人體副作用[4-7].由于三氟丙酮的酸度比丙酮高且CF3基團(tuán)具有電負(fù)性，所以三氟丙酮在相對(duì)溫和的堿性條件下可以打斷C—C鍵，成為一種含CF3基團(tuán)的碳環(huán)或雜環(huán)的理想構(gòu)筑基元，從而開辟了多種合成應(yīng)用的可能性[8].三氟丙酮存在烯醇式（TFP）和酮式（TFA）兩種構(gòu)型，其中的烯醇式構(gòu)型沒有藥用價(jià)值.如果三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型和酮式構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)化容易進(jìn)行，就會(huì)降低三氟丙酮（酮式構(gòu)型）的藥物活性[3]，在一定程度上影響藥物生產(chǎn)及應(yīng)用[9].微波光譜研究表明，氣相中三氟丙酮以酮式構(gòu)型為主,但在堿性溶液中，三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型有可能占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位，可用作合成含氟分子的構(gòu)筑基元[8].

Favero等[8]報(bào)道了三氟丙酮與水分子形成復(fù)合物的轉(zhuǎn)動(dòng)光譜和結(jié)構(gòu)，但水分子在三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型/酮式構(gòu)型互變異構(gòu)反應(yīng)中的作用機(jī)制目前尚不清楚.本研究采用量子化學(xué)方法，從結(jié)構(gòu)、能量和反應(yīng)速率等方面綜合研究三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型/酮式構(gòu)型的互變異構(gòu)反應(yīng)機(jī)理，分析水分子對(duì)該酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的影響，并預(yù)測(cè)水溶液中三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位的可能性.

1 計(jì)算方法

二階 M?ller-Plessset微擾理論（MP2）是在Hartree-Fock近似的基礎(chǔ)上，考慮了電子相關(guān)效應(yīng)后提出的.與Hartree-Fock方法相比，MP2方法在進(jìn)行弱相互作用體系計(jì)算時(shí)雖然存在一定的振蕩或收斂速度較慢，耗時(shí)較長，但計(jì)算精度較高[10].本研究運(yùn)用MP2方法研究三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)機(jī)理，并且對(duì)所有原子均使用 6-311++G（d，p）基組[11-12]進(jìn)行優(yōu)化.首先優(yōu)化三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型和酮式構(gòu)型，在此基礎(chǔ)上分別構(gòu)建它們與H2O分子形成的復(fù)合物，并在同一計(jì)算水平上對(duì)所有復(fù)合物進(jìn)行全優(yōu)化.通過簡諧振動(dòng)頻率計(jì)算，可以獲得零點(diǎn)振動(dòng)能（ZPVE），并確保獲得的復(fù)合物具有能量極小值.考慮到基組重疊誤差（BSSE）的影響，采用均衡校正法進(jìn)行BSSE校正[13]，以確保復(fù)合物和單體均能夠在相同的基組下進(jìn)行優(yōu)化.采用QST3方法優(yōu)化無/有水分子參與的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的過渡態(tài)構(gòu)型，進(jìn)行簡諧振動(dòng)頻率的計(jì)算，可知所計(jì)算的過渡態(tài)均具有1個(gè)虛頻.采用內(nèi)稟坐標(biāo)法（IRC）進(jìn)一步確認(rèn)過渡態(tài)正確地連接了反應(yīng)物和產(chǎn)物，計(jì)算酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的活化能，從而進(jìn)一步計(jì)算該反應(yīng)的速率.另外，使用CPCM溶劑化模型研究溶劑對(duì)酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的影響.所有計(jì)算均采用Gaussian09程序完成.

2 結(jié)果與分析

2.1 幾何結(jié)構(gòu)

三氟丙酮的酮式構(gòu)型、烯醇式構(gòu)型及其與H2O分子形成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)如圖1所示.

圖1 三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型、酮式構(gòu)型、過渡態(tài)及其與H2O分子形成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)Fig.1 Scheme of the enol and keto configurations of trifluoroacetone，transition states and their complexes formed with H2O molecules

由圖1可知，三氟丙酮酮式構(gòu)型中的羰基氧原子可作為質(zhì)子受體形成氫鍵，而甲基則可作為質(zhì)子供體形成氫鍵.烯醇式構(gòu)型中的羥基和亞甲基可以作為質(zhì)子供體形成氫鍵，而其羥基氧原子作為質(zhì)子受體形成氫鍵的可能性比較小.盡管烯醇式構(gòu)型和酮式構(gòu)型中的F原子都可以作為質(zhì)子受體形成氫鍵，但是在這一位置形成氫鍵的復(fù)合物并不是能量最低的穩(wěn)定構(gòu)型，且這一氫鍵與本研究的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)無關(guān).此外，無論是在氣相還是在水溶液中，三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型、酮式構(gòu)型、與H2O分子形成的復(fù)合物以及過渡態(tài)（TS1、TS2、TS3）的結(jié)構(gòu)都相似，這也說明三氟丙酮在水溶液中的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)具有與在氣相中相似的反應(yīng)機(jī)理.三氟丙酮的酮式構(gòu)型中甲基上的1個(gè)H原子遷移到羰基上，即可形成烯醇式構(gòu)型，所以該酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的過渡態(tài)（TS1）中存在1個(gè)四元環(huán)結(jié)構(gòu)，對(duì)應(yīng)著C—H鍵的斷裂和O—H鍵的形成.由于四元環(huán)結(jié)構(gòu)的張力一般都比較大，所以預(yù)測(cè)該過渡態(tài)的能量比較高.

三氟丙酮的酮式構(gòu)型與1個(gè)H2O分子形成的復(fù)合物（TFA-H2O）中有2個(gè)分子間氫鍵，分別為O—HH2O…OTFA和C—HTFA…OH2O，從而構(gòu)成1個(gè)七元環(huán)結(jié)構(gòu)，其張力明顯小于上述TS1中四元環(huán)結(jié)構(gòu)的張力.三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型與1個(gè)H2O分子形成的復(fù)合物（TFP-H2O）中只有1個(gè)O—HTFP…OH2O分子間氫鍵，所以在TFP-H2O復(fù)合物中無環(huán)狀結(jié)構(gòu).在1個(gè)H2O分子的參與下，三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)是H原子的傳遞反應(yīng)，即酮式構(gòu)型通過把甲基上的1個(gè)H原子遷移到H2O分子的O原子上，同時(shí)H2O分子的1個(gè)H原子遷移到TFA的羰基O原子上，即可生成烯醇式構(gòu)型，因此該酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的過渡態(tài)（TS2）中存在1個(gè)與TFA-H2O復(fù)合物類似的七元環(huán)結(jié)構(gòu).當(dāng)有1個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，由于TFA-H2O復(fù)合物及TS2的七元環(huán)結(jié)構(gòu)張力明顯小于TS1中四元環(huán)結(jié)構(gòu)的張力，因此預(yù)測(cè)此時(shí)三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)會(huì)變得較容易進(jìn)行.

當(dāng)有2個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，三氟丙酮的酮式構(gòu)型與2個(gè)H2O分子形成的復(fù)合物（TFA-2H2O）中有1個(gè)八元環(huán)結(jié)構(gòu)，它由3個(gè)分子間氫鍵形成，即酮式構(gòu)型以羰基氧原子和C—H基團(tuán)為質(zhì)子受體/供體，分別與一個(gè)H2O分子形成分子間氫鍵O—HH2O…OTFA和C—HTFA…OH2O.此外，2個(gè)H2O分子還形成了1個(gè)分子間氫鍵.三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型與2個(gè)H2O分子形成的復(fù)合物（TFP-2H2O）中也有1個(gè)八元環(huán)結(jié)構(gòu)，且該八元環(huán)結(jié)構(gòu)同樣由3個(gè)分子間氫鍵形成.與TFA-2H2O不同的是，TFP-2H2O中2個(gè)分子間氫鍵的質(zhì)子供體均來自于TFP，分別為TFP的O—H和C—H基團(tuán).該酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的過渡態(tài)（TS3）中存在1個(gè)與TFA-2H2O、TFP-2H2O復(fù)合物類似的八元環(huán)結(jié)構(gòu).因此，在2個(gè)H2O分子的參與下，三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)仍然是1個(gè)H原子的傳遞反應(yīng)，即酮式構(gòu)型通過把甲基上的1個(gè)H原子遷移到第1個(gè)H2O分子的O原子上，同時(shí)第1個(gè)H2O分子的1個(gè)H原子遷移到第2個(gè)H2O分子的O原子上，第2個(gè)H2O分子的1個(gè)H原子遷移到酮式構(gòu)型的羰基O原子上，從而生成烯醇式構(gòu)型.同有1個(gè)H2O分子參與反應(yīng)相比，在2個(gè)H2O分子參與下的三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)中，H原子傳遞鏈變長，從而降低了H原子的遷移效率，不利于烯醇式三氟丙酮的形成.但是，這需要進(jìn)一步分析H2O分子的參與能否有效降低反應(yīng)能壘，從而做出綜合判斷.

理論上，當(dāng)有更多個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)仍有可能是1個(gè)H原子的傳遞反應(yīng)，但是隨著H原子傳遞鏈的增長，H原子的遷移效率可能會(huì)降低，從而影響到酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的速率.此外，當(dāng)有更多個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，H2O分子之間的氫鍵模式變得復(fù)雜起來，可能不再形成有利于H原子傳遞反應(yīng)的鏈狀氫鍵，而是形成環(huán)狀或立體網(wǎng)狀氫鍵，這些環(huán)狀和立體網(wǎng)狀氫鍵不僅不利于H原子傳遞反應(yīng)，而且存在的空間位阻效應(yīng)也不利于酮醇互變異構(gòu)反應(yīng).本研究通過理論計(jì)算表明，當(dāng)有3個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的速率較有2個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)并無顯著變化.所以，僅討論有1或2個(gè)H2O分子參與的情況.

2.2 能量

采用MP2方法優(yōu)化三氟丙酮烯醇式構(gòu)型和酮式構(gòu)型的單體結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步優(yōu)化它們與H2O形成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，在同一理論水平上計(jì)算復(fù)合物的結(jié)合能（ΔEb）及烯醇式構(gòu)型/酮式構(gòu)型的相對(duì)能量差（ΔEr），結(jié)果如表1所示.

表1 三氟丙酮烯醇式與酮式構(gòu)型的相對(duì)能量差及其與H2O形成復(fù)合物的結(jié)合能Tab.1 Relative energies between the enol and keto configurations and the binding energies of complexes formed by TFA，TFP interacting with H2O molecules kJ/mol

由表1可知，無論是在氣相還是在水溶液中，酮式構(gòu)型的能量均低于烯醇式構(gòu)型.因此如果不考慮動(dòng)力學(xué)因素，酮式構(gòu)型的穩(wěn)定性高于烯醇式構(gòu)型，即三氟丙酮主要以酮式構(gòu)型存在.當(dāng)有1個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，TFA-H2O與TFP-H2O的相對(duì)能量差（ΔEr2）明顯減小，可見H2O分子對(duì)2種構(gòu)型的熱力學(xué)穩(wěn)定性有顯著影響.當(dāng)有2個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，在氣相中TFA-2H2O與TFP-2H2O的相對(duì)能量差（ΔEr3）與ΔEr2相比略有增大，可見第2個(gè)H2O分子對(duì)2種構(gòu)型熱力學(xué)穩(wěn)定性的影響變?nèi)?比較氣相與水溶液中的ΔEr，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水溶液中的ΔEr略小于氣相中的ΔEr，這是由溶劑效應(yīng)造成的，且溶劑效應(yīng)遠(yuǎn)小于第1個(gè)H2O分子對(duì)2種構(gòu)型熱力學(xué)穩(wěn)定性的影響.因此，影響三氟丙酮構(gòu)型的因素首先是其與H2O分子形成的分子間氫鍵，其次才是溶劑效應(yīng).

在氣相中，當(dāng)有1個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，TFAH2O的結(jié)合能為16.3 kJ/mol，明顯小于TFP-H2O的結(jié)合能（29.3 kJ/mol）.這說明盡管TFA-H2O中有2個(gè)分子間氫鍵，但強(qiáng)度比TFP-H2O中的1個(gè)分子間氫鍵弱，也正因如此，才使得TFA-H2O與TFP-H2O之間的相對(duì)能量差（ΔEr2）明顯減小.當(dāng)有2個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，如果不考慮2個(gè)H2O分子之間的氫鍵作用，計(jì)算出的TFA-2H2O和TFP-2H2O復(fù)合物的結(jié)合能分別為44.3 kJ/mol和43.9 kJ/mol，比相應(yīng)的TFA-H2O、TFP-H2O的結(jié)合能有顯著增加.考慮到2個(gè)H2O分子之間的氫鍵作用，TFA-2H2O和TFP-2H2O復(fù)合物的結(jié)合能均為28.4 kJ/mol，與TFP-H2O的結(jié)合能相當(dāng).在水溶液中也有類似的情況.因此當(dāng)?shù)?個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，復(fù)合物的結(jié)合能很大一部分來源于2個(gè)H2O分子之間氫鍵作用的貢獻(xiàn).此外，在水溶液中各種復(fù)合物的結(jié)合能均小于其在氣相中的結(jié)合能，這是由溶劑效應(yīng)造成的.

2.3 反應(yīng)

在上述結(jié)構(gòu)優(yōu)化的基礎(chǔ)上，采用QST3方法在MP2/6-311++G（d，p）水平上計(jì)算三氟丙酮由酮式構(gòu)型向烯醇式構(gòu)型轉(zhuǎn)化的過渡態(tài)，且經(jīng)IRC計(jì)算確認(rèn)這些過渡態(tài)正確連接了反應(yīng)物和產(chǎn)物.計(jì)算由酮式構(gòu)型→烯醇式構(gòu)型的活化能，并根據(jù)Arrhenius理論計(jì)算反應(yīng)速率，結(jié)果如表2所示.

表2 在MP2/6-311++G（d，p）水平上計(jì)算的活化能和速率常數(shù)Tab.2 Activation energies and rate constants calculated at the MP2/6-311++G（d，p）level

由表2可以看出，沒有H2O分子參與時(shí)，無論在氣相還是水溶液中，三氟丙酮由酮式構(gòu)型→烯醇式構(gòu)型的活化能均較高，分別為294.0 kJ/mol和288.6 kJ/mol，因此反應(yīng)速率非常小，酮式構(gòu)型占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，而烯醇式構(gòu)型幾乎可以忽略不計(jì).當(dāng)有1個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，在氣相和水溶液中酮式構(gòu)型→烯醇式構(gòu)型的反應(yīng)活化能顯著降低，分別為181.9 kJ/mol和175.2 kJ/mol，導(dǎo)致反應(yīng)速率常數(shù)呈現(xiàn)數(shù)量級(jí)增加，分別為7.91×10-20s-1和3.76×10-20s-1.當(dāng)有2個(gè)H2O分子參與反應(yīng)時(shí)，酮式構(gòu)型→烯醇式構(gòu)型的反應(yīng)活化能繼續(xù)降低，但降低程度減弱，在氣相和水溶液中活化能分別為144.3 kJ/mol和128.0 kJ/mol，反應(yīng)速率常數(shù)則分別增加到1.52×10-15s-1和6.02×10-11s-1.由此可見，H2O分子的參與有效降低了反應(yīng)活化能，從而加快了三氟丙酮由酮式構(gòu)型→烯醇式構(gòu)型的轉(zhuǎn)化.雖然水溶液中由酮式構(gòu)型→烯醇式構(gòu)型轉(zhuǎn)化的活化能比氣相中相應(yīng)的活化能低，但活化能降低的主要因素是H2O分子的參與，溶劑效應(yīng)是次要因素.盡管TS3的活化能比TS1和TS2都小，但仍然偏高，不會(huì)影響酮式構(gòu)型的主導(dǎo)地位.總之，在中性水溶液中，三氟丙酮的酮式構(gòu)型雖然可以通過與H2O分子形成氫鍵復(fù)合物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為烯醇式構(gòu)型，但由于酮式構(gòu)型→烯醇式構(gòu)型轉(zhuǎn)化的反應(yīng)活化能仍然很高，反應(yīng)速率較小，因此三氟丙酮在中性水溶液中仍然以酮式構(gòu)型為主，其藥物活性喪失較少.

3 結(jié)論

本研究采用MP2方法探討了三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)機(jī)理以及水分子對(duì)該酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的影響.無論是在氣相還是在水溶液中，三氟丙酮的烯醇式構(gòu)型和酮式構(gòu)型都可與H2O分子通過分子間氫鍵形成復(fù)合物，這些分子間氫鍵的形成有效降低了酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的活化能，從而使得三氟丙酮更容易由酮式構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐际綐?gòu)型，在此反應(yīng)中H2O分子起到了催化劑的作用.三氟丙酮的酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)在水溶液中比在氣相中更容易進(jìn)行，影響酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的主要因素是H2O分子的參與，溶劑效應(yīng)是次要因素.計(jì)算三氟丙酮由酮式構(gòu)型向烯醇式構(gòu)型轉(zhuǎn)化的活化能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中性水溶液中酮醇互變異構(gòu)反應(yīng)的活化能仍然很高，不會(huì)影響酮式構(gòu)型的主導(dǎo)地位，所以對(duì)三氟丙酮藥物活性的影響較小.

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