補中益氣丸治療腹瀉型腸易激綜合征脾胃虛弱證療效及對血漿NLRP3炎癥小體的影響

丁 文 黃小英 宣云崗

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種臨床常見的腸功能紊亂性疾病，以腹痛、排便習慣和（或）大便性狀改變等癥狀為主要表現(xiàn)，但無腸道器質(zhì)性病變[1]。流行病學調(diào)查顯示，歐美國家IBS發(fā)病率約10～15%[2]，我國IBS發(fā)病率約為6.5%，呈逐年增高趨勢，發(fā)病高峰年齡為30～59歲[3]。依據(jù)羅馬Ⅲ標準，IBS分為腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBSC）、腹瀉便秘交替型（IBS-M）、未分型（IBS-U）4個亞型。IBS-D是最為多見的亞型，約占40%～45%，但臨床上尚無特效療法[4]。IBS嚴重降低患者的生活質(zhì)量，且明顯增加醫(yī)藥成本[5]。本研究觀察補中益氣丸治療IBS-D其臨床療效，檢測患者外周血NOD樣受體-3（Nod-like receptor pyrin domain 3，NLRP3） 炎性小體及其下游炎癥因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）的表達水平，探討其可能的作用機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月—2016年12月我院診治的IBS-D脾胃虛弱證患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組40例，男23例，女17例，年齡20～62歲，平均（38.5±8.6）歲；平均病程（6.6±2.5）個月。觀察組 40例，男 24例，女 16例，年齡 18～61歲，平均（37.3±9.5）歲；平均病程（6.7±2.8）個月。兩組患者性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合IBS-D羅馬Ⅲ診斷標準[6]；符合中醫(yī)脾胃虛弱證診斷標準[7]；知情同意。排除標準：近1個月曾用胃腸動力藥物、解痙藥物、胃腸微生態(tài)藥物等相關(guān)藥物；合并腸道器質(zhì)性病變，包括炎癥性腸病、結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌等；合并心、肺、肝等其他系統(tǒng)嚴重疾??；妊娠及哺乳期婦女；藥物過敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組給予馬來酸曲美布汀片，1次0.1g，1天3次。觀察組給予補中益氣丸，1次6g，1天3次。兩組患者均給予飲食及生活方式的調(diào)節(jié)，包括戒煙限酒，減少高脂飲食，避免生冷刺激，規(guī)律作息，勞逸結(jié)合等。療程均為4周。

2.2 觀察指標 所有患者均于治療前、后清晨空腹情況下，抽取外周靜脈血5mL，離心后取上層血漿，于-70℃冰箱凍存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測NLRP3（試劑盒購于武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司）、IL-1β和IL-18（試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司）的表達情況，具體操作步驟嚴格按照說明書執(zhí)行。

2.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（±s） 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標準[8]顯效：腹部不適、腹脹、腹痛等癥狀消失，排便次數(shù)1～2次/天，大便可成形；有效：腹部不適、腹脹、腹痛等癥狀明顯緩解，排便次數(shù)≥3次/天，大便不成形；無效：腹部不適、腹脹、腹痛等癥狀無明顯緩解，排便次數(shù)無明顯減少，大便不成形。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.2 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組腹瀉型腸易激綜合征脾胃虛弱證患者臨床療效比較（%）

3.3 兩組患者外周血NLRP3、IL-1β、IL-18水平比較 治療后，兩組患者外周血NLRP3、IL-1β、IL-18水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），觀察組外周血NLRP3、IL-1β、IL-18水平降低較對照組更顯著（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組脾胃虛弱證腹瀉型腸易激綜合征患者血NLRP3、IL-1β、IL-18 水平比較（pg/mL，±s）

表2 兩組脾胃虛弱證腹瀉型腸易激綜合征患者血NLRP3、IL-1β、IL-18 水平比較（pg/mL，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；NLRP3：NOD 樣受體-3；IL-1β：白細胞介素-1β；IL-18：白細胞介素-18

組別觀察組例數(shù)40對照組40治療前治療后治療前治療后NLRP3 106.14±12.57 72.58±10.24*△106.17±12.49 91.56±10.34*IL-1β 65.42±10.03 33.75±8.49*△65.38±10.04 51.26±8.72*IL-18 123.26±26.35 81.75±10.43*△123.28±26.47 101.62±20.35*

3.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 在治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

4 討論

IBS發(fā)病機制尚未完全闡明，研究[9-10]顯示，IBSD患者存在促炎因子與抑炎因子的失平衡，提示炎癥因子可能在IBS發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。IBS患者腸道黏膜中促炎細胞浸潤明顯增加[11]。而且，IBS患者腸黏膜神經(jīng)節(jié)周圍肥大細胞的浸潤和炎性介質(zhì)的釋放可能是導(dǎo)致其腹痛的重要原因[12]。IBS-D患者血清IL-1β、IL-18表達量明顯增加[13]。

NLRP3炎癥小體能促進天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（caspase）-1 活化，進一步促進 IL-1β、IL-18的成熟及釋放，實現(xiàn)調(diào)控免疫和炎癥反應(yīng)的生物功能[14]。IL-1β能促使中性細胞、巨噬細胞活化和脫丸，使上皮細胞及內(nèi)皮細胞的通透性增加，加重腸黏膜炎癥，減弱腸屏障功能，誘發(fā)腸道細菌移位[15]。IL-18屬于炎癥前細胞因子，可誘導(dǎo)IL-1和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）產(chǎn)生、促進輔助性T細胞（helper T cell 1，Th1）細胞產(chǎn)生γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）、上調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和多種趨化因子的表達等多項生物學功能[16-17]。

馬來酸曲美布汀是一種調(diào)節(jié)全消化道動力的藥物，并有雙向調(diào)節(jié)功能，最終使消化道的異常運動恢復(fù)正常。馬來酸曲美布汀對消化道平滑肌上的神經(jīng)受體同樣具有雙向調(diào)節(jié)作用，其興奮作用通過與腎上腺素能神經(jīng)受體結(jié)合，抑制去甲腎上腺素釋放，增加消化道運動的節(jié)律；其抑制作用通過與膽堿能受體結(jié)合，抑制乙酰膽堿釋放，進而抑制消化道平滑肌收縮[18]。另外，馬來酸曲美布汀可與消化道神經(jīng)叢上的阿片受體結(jié)合，減少周圍有害刺激對中樞的作用，進而減輕腹痛癥狀[19]。馬來酸曲美布汀是治療腸易激綜合征癥狀的常用藥物之一，但其單獨使用時的臨床效果卻不盡如人意[20]。

IBS-D 屬于中醫(yī)“泄瀉”、“郁證”、“腹痛”等病癥范疇，其病機脾胃虛弱、肝氣郁滯、脾胃失運化，水濕內(nèi)生，通降不利[21]。補中益氣丸由人參、黃芪、白術(shù)、當歸、陳皮、升麻、柴胡、炙甘草構(gòu)成，益氣和升陽藥物結(jié)合，有補益中氣，升陽舉陷之功效。本研究顯示，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組，提示補中益氣丸治療IBS-D具有良好的臨床療效，且無藥物不良反應(yīng)。治療后觀察組外周血NLRP3、IL-1β、IL-18降低較對照組更顯著（P＜0.05），提示補中益氣丸的作用機制可能與下調(diào)NLRP3炎癥小體及其下游炎癥因子的表達有關(guān)。

［1］鄭潔，黨彤.腸易激綜合征發(fā)病機制的研究進展［J］.胃腸病學，2015，17（9）：571-573.

［2］ Vanuytsel T，Tack JF，Boeckxstaens GE.Treatment of abdominal pain in irritable bowel syndrome［J］.Journal of Gastroenterology，2014，49（8）：1193-1205.

［3］張璐，段麗萍，劉懿萱，等.中國人群腸易激綜合征患病率和相關(guān)危險因素的Meta分析［J］.中華內(nèi)科雜志，2014，53（12）：969-975.

［4］關(guān)會娟，劉春強，鄧蘊兒，等.腹瀉型腸易激綜合征中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀［J］.中國肛腸病雜志，2017，37（6）：62-64.

［5］ Simrén M，Svedlund J，Posserud I，et al.Health-related quality of life in patients attending a gastroenterology outpatient clinic：functional disorders versus organic diseases［J］.Clinical Gastroenterology&Hepatology，2006，4（2）：187-195.

［6］中華醫(yī)學會消化病學分會胃腸動力學組.腸易激綜合征診斷和治療的共識意見（2007，長沙）［J］.中華消化雜志，2008，28（1）：298-300.

［7］劉春，葉柏.腹瀉型腸易激綜合征的中醫(yī)研究［J］.長春中醫(yī)藥大學學報，2011，27（2）：205-207.

［8］武偉，郭鋒，張法紅.楓蓼腸胃康顆粒治療腹瀉型腸易激綜合征的療效及其對血清白介素-17、白介素-23的影響［J］.中國臨床藥理學雜志，2015，33（8）：621-623.

［9］李珊，方秀才.腸道炎癥在腸易激綜合征發(fā)病中的作用［J］.中華消化雜志，2010，30（10）：788-790.

［10］ Mozaffari S，Esmaily H，Rahimi R，et al.Effects of Hypericum perforatum extract on rat irritable bowel syndrome［J］.Pharmacognosy Magazine，2011，7（27）：213-223.

［11］Lee KJ，Kim YB，Kim JH，et al.The alteration of enterochromaffin cell，mast cell，and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors［J］.Journal of Gastroenterology&Hepatology，2008，23（11）：1689-1694.

［12］Barbara G，Stanghellini V，De GR，et al.Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome［J］.Gastroenterology，2004，126（3）：693-702.

［13］曾明曦，康長明，陳小紅，等.不同癥型腸易激綜合征患者血漿白細胞介素與腫瘤壞死因子的表達及其意義［J］.醫(yī)學臨床研究，2017，34（5）：901-905.

［14］ Kim JJ，Jo EK.NLRP3 Inflammasome and Host Protection against Bacterial Infection［J］.Journal of Korean Medical Science，2013，28（10）：1415-1423.

［15］Moussawi KA，Kazmierczak BI.Distinct Contributions of Interleukin-1α（IL-1α）and IL-1β to Innate Immune Recognition of Pseudomonas aeruginosa in the Lung［J］.Infection&Immunity，2014，82（10）：4204-4211.

［16］Arifa RDN，Madeira MFM，Paula TPD，et al.Inflammasome Activation Is Reactive Oxygen Species Dependent and Mediates Irinotecan-Induced Mucositis through IL-1β and IL-18 in Mice［J］.American Journal of Pathology，2014，184（7）：2023-2034.

［17］Esper L，Utsch L，Soriani FM，et al.Regulatory effects of IL-18 on cytokine profiles and development of myocarditis during Trypanosoma cruzi infection［J］.Microbes&Infection，2014，16（6）：481-490.

［18］譚宜將，劉衍民，文輝清，等.馬來酸曲美布汀對犬膽囊收縮功能的作用［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2010，22（18）：2743-2746.

［19］Dum itrascu DL，St nculete M.The effect of trimebutine on the psychosocial adjustment to illness in the irritable bowel syndrome［J］.Rom J Intern Med，2006，44（3）：273-280.

［20］陳克河，李士坤，盧世健.馬來酸曲美布汀膠囊治療腸易激綜合癥 46 例［J］.世界華人消化雜志，2015，13（17）：2166-2168.

［21］康麗麗，唐艷萍.腹瀉型腸易激綜合征中醫(yī)治療研究進展［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2016，22（4）：414-416.