普瑞巴林治療糖尿病神經(jīng)痛臨床療效及對(duì)血清IL-6、TNF-α水平的影響

虞 潔 朱黎焱 張方楹 鄭鳳鳴

糖尿病周圍神經(jīng)痛（diabetic peripheral neuropathic pain，DPNP）是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，也是最常見(jiàn)的神經(jīng)性疼痛。糖尿病神經(jīng)性疼痛的特點(diǎn)是刺痛、燒灼、針刺，甚至像觸電的感覺(jué)，常在夜間、行走、勞累或壓力大時(shí)癥狀加重，可明顯影響患者的生活質(zhì)量、日?；顒?dòng)能力，對(duì)情緒產(chǎn)生負(fù)面影響，并引起失眠、焦慮、抑郁等精神心理問(wèn)題，給患者帶來(lái)極大的痛苦[1-2]。研究[3]表明，白細(xì)胞介素 6（interleukin6，IL-6）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）參與了神經(jīng)病理性疼痛的形成。本研究觀察普瑞巴林治療糖尿病神經(jīng)性痛臨床療效及其對(duì)血清IL-6、TNF-α水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年9月—2017年10月收治的DPNP患者78例，隨機(jī)分為普瑞巴林組和阿米替林組，兩組患者在年齡分布、性別、病程、空腹血糖水平等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者基礎(chǔ)資料比較（±s）

表1 兩組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者基礎(chǔ)資料比較（±s）

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1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]；下肢或上指端中度以上疼痛（視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分＞4 分）[5]；語(yǔ)言無(wú)障礙，可在醫(yī)生指導(dǎo)下對(duì)疼痛變化進(jìn)行準(zhǔn)確描述；所有患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心、腦、肝、腎等重大疾病者；2周內(nèi)接受過(guò)其他方法治療者；因其他神經(jīng)病變以及其他原因所致的疼痛。

2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，予以糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)及降糖、調(diào)脂等綜合治療措施，使血糖、血脂控制平穩(wěn)，空腹血糖控制＜8.0mmol/L，餐后2h血糖控制在＜11.1mmol/L[4，6]。對(duì)照組給予阿米替林（規(guī)格：25mg×100片/瓶），1次 25mg，1天 2次，根據(jù)病情和耐受情況逐漸增至150～250mg/d，口服。治療組口服普瑞巴林（規(guī)格：75mg×8粒/盒），1次 75mg，1天 2次，療效不佳者可增加至300mg/d。兩組均治療4周。

觀察指標(biāo)：（1）使用視覺(jué)模擬法（VAS）[5]對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)估，0分無(wú)痛，1～3分輕微疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。觀察糖尿病周圍神經(jīng)痛患者在治療前、治療2、4周后VAS分值變化。（2）治療前后ELISA法測(cè)定檢測(cè)患者血清TNF-α、IL-6水平。采血前禁食12h以上，清晨空腹抽取肘靜脈血5mL，以2000rpm離心15min，取上層血清1.5mL置于EP管中，-80℃保存統(tǒng)一檢測(cè)。操作按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行（試劑盒購(gòu)自南京建成生物科技有限公司）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 兩組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者VAS疼痛評(píng)分比較 兩組治療2、4周疼痛積分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療組治療2周、4周疼痛積分明顯低于對(duì)照組（t=5.32，P＜0.01；t=5.36，P＜0.01），見(jiàn)表 2。

3.2 兩組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者血清TNF-α、IL-6水平比較 兩組治療后血清TNF-α、IL-6水平均較治療前降低（P＜0.05）；治療組治療后血清TNF-α水平顯著低于對(duì)照組 （t=7.66，P＜0.01；t=10.43，P＜0.01），見(jiàn)表 3。

表2 兩組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者VAS評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者VAS評(píng)分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療 2、4周后比較，△P＜0.01；VAS：視覺(jué)模擬評(píng)分

組別治療組對(duì)照組例數(shù)39 39治療前8.43±2.67 8.61±2.28 2周5.06±1.48**△6.75±1.32**4周2.80±0.99**△4.02±1.02**

表3 兩組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者血清 TNF-α、IL-6水平比較（pg/mL，±s）

表3 兩組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者血清 TNF-α、IL-6水平比較（pg/mL，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.01；IL-6：白細(xì)胞介素6；TNF-α：腫瘤壞死因子α

組別治療組對(duì)照組治療前 治療后例數(shù)39 39 TNF-α 9.13±1.78 9.07±1.98 IL-6 8.53±1.67 8.63±1.76 TNF-α 5.13±1.07*△7.13±1.23*IL-6 4.03±0.98*△6.58±1.17*

4 討論

免疫和炎癥過(guò)程在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病中起到重要作用，炎癥細(xì)胞因子可能參加胰島素抵抗及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制[7]，炎癥細(xì)胞因子中TNF-α、IL-6可能是與疼痛加速作用最為密切的炎癥因子，在脊髓具有通過(guò)增強(qiáng)興奮性突觸傳遞、抑制抑制性突觸傳遞以促進(jìn)中樞敏化的重要作用，從而引起疼痛[8]。TNF-α在糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中是一個(gè)很重要的促炎細(xì)胞因子，它可以通過(guò)與施萬(wàn)細(xì)胞相互作用在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。施萬(wàn)細(xì)胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞，能夠分泌表達(dá)多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，防止神經(jīng)元胞體死亡，促進(jìn)軸突髓鞘化，并對(duì)代謝異常引起的周圍神經(jīng)損傷起到重要修復(fù)作用[10]。在糖尿病神經(jīng)病變過(guò)程中，施萬(wàn)細(xì)胞功能紊亂與凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌減少，對(duì)軸突營(yíng)養(yǎng)作用減弱，進(jìn)而導(dǎo)致軸突萎縮、死亡，是糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[11-13]。TNF-α主要分布于巨噬細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞，有研究[14-16]表明，在發(fā)生痛性神經(jīng)病變時(shí)，可在施萬(wàn)細(xì)胞中呈現(xiàn)出高水平的TNF-α，而施萬(wàn)細(xì)胞凋亡主要通過(guò)TNF-α受體TNFR-1和p75TNFR兩種分子機(jī)制發(fā)揮作用。IL-6最主要的生理作用是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和作為炎性因子參與炎癥反應(yīng)，IL-6作為TNF-α激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物，在神經(jīng)病理痛中發(fā)揮重要作用。

普瑞巴林能抑制電壓門控鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使過(guò)度興奮的神經(jīng)元恢復(fù)正常狀態(tài)，進(jìn)而緩解疼痛。同時(shí)普瑞巴林可明顯改善患者的睡眠、情緒紊亂和健康相關(guān)的生活質(zhì)量[17]。阿米替林是一種經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥物，它抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，激活感覺(jué)神經(jīng)元的鉀通道及α2受體，阻斷鈉離子通道，誘發(fā)內(nèi)源性阿片肽釋放，從而達(dá)到止痛效果[18]。在本研究中，兩組患者VAS值隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，治療第2、4周觀察組VAS值均低于對(duì)照組（P＜0.01）。兩組治療4周血清TNF-α和IL-6水平顯著降低（P＜0.01），說(shuō)明普瑞巴林改善糖尿病周圍神經(jīng)痛可能與降低血清TNF-α和IL-6水平有關(guān)。

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