口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤的臨床研究

彭慧子 周林 楊壯群

[摘要]目的：觀察普萘洛爾在嬰幼兒體表血管瘤中的臨床療效及藥物安全性。方法：嬰幼兒體表血管瘤患兒28例，給予普萘洛爾治療，治療前、后測定其心率、肝腎功能及甲狀腺功能，分析普萘洛爾在嬰幼兒體表血管瘤中的臨床療效及安全性。結果：28例患兒，治療1個月后血管瘤范圍或者體積均有不同程度的變小，瘤體局部的皮溫較治療前明顯下降，質地變軟，表面皮膚張力明顯減小，局部皮膚紋理變得更加清楚。隨訪半年后，5例血管瘤完全消退，瘤體消失，局部皮膚恢復正常紋理、無瘢痕，皮溫恢復正常；16例治療后血管瘤明顯改善，停藥后未見反復，7例治療未滿6個月，失訪。28例患者用藥第1d、2d及3d心率水平未見明顯異常（P>0.05），用藥后1h、3h及6h心率均顯著低于用藥前（P<0.05）；治療后肝、腎功能及甲狀腺功能與治療前相比，無顯著性差異（P>0.05）。結論：嬰幼兒體表血管瘤采用口服普萘洛爾治療效果理想，藥物安全性較高，不會引起肝腎功能異常等，能提高臨床治療效果，值得推廣應用。

[關鍵詞]嬰幼兒血管瘤；普萘洛爾；治療效果；藥物安全性

[中圖分類號]R732.2 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）04-0064-04

Clinical Study of Oral Propranolol Treatment for Superficial Infantile Hemangiomas

PENG Hui-zi，ZHOU Lin，YANG Zhuang-qun

（Department of Plastic and Aesthetic Surgery， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University，Xian 710043，

Shaanxi ，China）

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy and safety of oral propranolol treatment for superficial infantile hemangiomas. Methods 28 infants were admitted to hospital with superficial infantile hemangiomas. Infants were given oral propranolol after diagnosis. The heart rate， the function of liver， kidney， and thyroid were measured before and after taking medicine. The clinical efficacy and safety were assessed of oral propranolol treatment for superficial infantile hemangiomas. Results 1 month after the treatment， the size and volume of the tumor decreased in various degrees. The surface tension decreased obviously and the texture of the local skin became more clearly. 5 cases were completely regressed in six months. The tumor was vanished and the local skin was restored to normal texture without scar formation， and the skin temperature returned to normal too. 16 cases were improved without recurrence after stopping medicine. 7 cases were treated for less than 6 months. They were lost to follow-up. There was no significant difference of the heart rate among the first day， the second day and the third day after taking medicine（P>0.05）. And the heart rate in the1h， 3h， and 6h after takingmedicine was significantly lower than that before taking medicine（P<0.05）. The function of liver， kidney， and thyroid has in child patient had no significant difference between before and after taking medicine（P>0.05）. Conclusion Oral propranolol treatment for superficial infant hemangiomas was effective and safety without causing abnormal liver and kidney function. Oral propranolol can improve the clinical effects and it deserve application and dissemination

Key words： infantile hemangioma； propranolol； therapeutic effect； drug safety

血管瘤是臨床上常見的良性腫瘤，患兒發(fā)病后以內皮細胞過度增生為主要臨床特征。目前，臨床上對于體表血管瘤治療方法較多，包括：激素治療、干擾素注射治療、硬化劑注射治療、激光治療和手術治療，這些治療方法雖然能改善血管瘤外觀，但屬于有創(chuàng)治療，預后容易遺留瘢痕，治療過程因患兒配合度差，安全性較低，難以達到預期的治療效果。普萘洛爾是臨床上常用的治療藥物，最早于2008年法國醫(yī)生將其運用于心肌病伴血管瘤及心輸出量增加的患兒中，并取得了驚人的治療效果。后經不斷實踐和研究發(fā)現(xiàn)，將普萘洛爾運用于頜面部血管瘤中能引發(fā)血管瘤發(fā)生不同程度的萎縮，但普萘洛爾對于體表血管瘤的具體療效及藥物安全性尚缺乏報道。本研究選取2012年4月-2014年12月筆者醫(yī)院收治的28例嬰幼兒體表血管瘤患兒作為研究對象，采用普萘洛爾進行治療，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料：28例體表血管瘤患兒，其中男8例，女20例，年齡2～13月，平均（6.7±1.3）個月；病變部位：頭面部15例，四肢9例，胸腹部4例。入院檢查可見瘤體呈鮮紅或暗紅色草莓狀，突出皮面，界限清楚，壓之褪色，無觸痛。瘤體處于快速增殖中，且嚴重影響器官功能或容貌外觀。排除口服普萘洛爾禁忌證，如：哮喘、過敏性鼻炎、氣管支氣管炎、肺炎、心動過緩、心率不穩(wěn)、重度房室傳導阻滯、心源性休克、低血壓及心力衰竭等。該組患兒家屬均迫切要求采用該方法治療并能夠理解、配合普萘洛爾治療和觀察的過程。

1.2 治療方法：治療前詳細詢問病史，進行系統(tǒng)的體格檢查和血管瘤的?？茩z查，并做心電圖、血常規(guī)、肝腎功及空腹血糖檢查。服藥方法：28例均住院觀察治療，開始治療時劑量逐漸增加，第1天口服劑量為1mg/kg/d，第2天為1.5mg/kg/d，第3天為2mg/kg/d，2次/d，每12h一次，于喂奶后30min服用，每次服藥后1h監(jiān)測心率和血壓并記錄，治療量持續(xù)3d，患兒無異常癥狀和體征則可出院，在家繼續(xù)2mg/kg/d，12h一次分服。出院后每周復測心率，每個月復診，觀察并記錄血管瘤大小、質地、顏色的變化，測心率，復查肝腎功能、心肌酶，并根據(jù)體重變化調整劑量，處理不良反應。1個療程為6個月，停藥觀察1個月，根據(jù)情況決定是否需行第2個療程。治療即將結束時劑量逐漸減少，第1天口服劑量為1.5mg/kg，第2天，1mg/kg，均按12h一次分服，然后停藥。治療前后對患兒心率、肝腎功能及甲狀腺功能進行測定。

1.3 統(tǒng)計學分析：采用SPSS18.0軟件處理，計數(shù)資料行 檢驗，采用n（%）表示，計量資料行t檢驗，采用（x?±s）表示，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床治療效果：28例患兒用藥后的第2～4天觀察到紅色血管瘤由鮮紅色變?yōu)榘导t色，血管瘤充盈度減小，表面出現(xiàn)皺縮，瘤體皮溫下降。治療1個月后患兒血管瘤范圍或者體積都有不同程度的變小，瘤體局部的皮溫較治療前明顯下降，質地變軟，表面皮膚張力明顯減小，局部皮膚紋理變得更加清楚。隨訪半年后5例血管瘤完全消退，瘤體消失，局部皮膚恢復正常紋理、無瘢痕，皮溫恢復正常；16例治療后血管瘤明顯改善，停藥后未見反復，7例治療未滿6個月，失訪。

2.2 患兒服藥3d前、后心率變化情況：28例患者用藥第1～3天心率水平未見明顯異常（P>0.05）；患兒用藥后1h、3h及6h心率均顯著低于用藥前（P<0.05），見表1。

2.3 患兒治療前、后肝腎功能及甲狀腺功能水平比較：28例患兒治療后肝、腎功能及甲狀腺功能與治療前相比，差異無顯著性（P>0.05），見表2。

3 典型病例

患兒，男，2個月，右上肢廣泛紅斑2個月。患兒出生后發(fā)現(xiàn)右上肢出現(xiàn)小紅點，后逐漸增大，突出皮面，無其他不適，未經治療。體檢見右上肢廣泛紅色草莓狀突起形成，邊境清楚，無潰爛，質軟，按壓后顏色變淡，松手后恢復紅色，無觸痛，無血管搏動，未聞及血管雜音，患兒無哮喘病史，心電圖檢查無異常。診斷：給予口服普萘洛爾治療，初始劑量第1天為1mg/kg/d，第2天為1.5mg/kg/d，第3天為2mg/kg/d，2次/d，每12h服藥1次，于喂奶后30min服用，每次服藥后1h監(jiān)測心率和血壓，均未見異常，后繼續(xù)按2mg/kg/d，每天分2次服用，每周監(jiān)測血壓及心率，均未見異常，無腹瀉，飲食及活動均無影響。服藥后1個月，瘤體停止增大，顏色變暗。服藥后2個月，瘤體顏色明顯變暗。服藥后5個月，瘤體基本消退。停藥后1年，瘤體無復發(fā)（見圖1）。

4 討論

嬰幼兒血管瘤是一種常見的良性、血管內皮細胞增生性腫瘤，好發(fā)于早產兒、女嬰，在我國新生兒的發(fā)病率為1%～2%，出生后1年，發(fā)病率增加到12%。嬰幼兒血管瘤大多于出生后1周發(fā)病，男女比例約為1∶3。低出生體重是血管瘤發(fā)病的危險因素，體重低于1 000g的早產兒，發(fā)病率是正常嬰兒的2倍，上升到22.9%，嬰兒體重每減少500g，患血管瘤的風險可增加40%。嬰幼兒血管瘤其自然病程可包括增殖期、消退期和消退完成期。其區(qū)別于脈管畸形等其他血管病變的主要特征可總結為：出生時沒有或很小，出生后2～4周被患兒家長發(fā)現(xiàn)，4周～1年內快速生長，1年后開始消退，80%的患者在7～12歲就基本或完全消退。

嬰幼兒血管瘤有兩個典型的快速增殖期，第一個在出生后4～6周，第二個在4～5個月?？焖僭鲋称诹鲶w常表現(xiàn)為鮮紅色，出現(xiàn)觸痛、潰瘍、出血等臨床癥狀，該期血管瘤鏡下常表現(xiàn)為血管內皮細胞增生，密集呈團狀，細胞圓而大，細胞團內見微血管增生，管腔內無血細胞。電鏡下見內皮細胞有絲分裂活躍。消退期常于出生1年后出現(xiàn)，該期瘤體色澤漸轉為灰暗，體積逐漸縮小，鏡下可見大量肥大細胞，血管內皮細胞呈扁平狀，逐漸失去增殖能力，大部分微血管閉塞消失，以纖維脂肪組織增多。消退完成期，大部分血管瘤消退完成，被纖維脂肪組織替代。

嬰幼兒血管瘤經過較長的消退期，可漸漸萎縮。曾有研究發(fā)現(xiàn)，6歲前能消退的瘤體，62%能在消退后達到最佳美學效果，若6歲前不能消退，80%的患者在消退后可能會出現(xiàn)皮膚過多、瘢痕、毛細血管擴張等現(xiàn)象。且嬰幼兒血管瘤好發(fā)于頭面部，發(fā)病位置特殊，常累及重要器官。如在早期增生過程中不及時治療，任其自然發(fā)展，可能會出現(xiàn)局部并發(fā)癥，導致嚴重的功能障礙和（或）容貌破壞，因此，在增殖期需要接受積極的干預治療，以加速其消退過程。

普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，臨床上主要用于各種快速性心律失常、高血壓等心血管系統(tǒng)疾病的治療，以及嬰幼兒和兒童心臟疾病或新生兒甲狀腺功能亢進等治療。通過競爭性拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β受體的激動，降低心臟收縮力與收縮速率，抑制血管平滑肌收縮，降低心肌耗氧量，抑制腎素釋放，降低心排出量而發(fā)揮作用。口服后經腸道吸收，肝臟代謝，在心、肺、腦、腎血藥濃度較高。主要不良反應有心動過緩、低血糖、支氣管痙攣等。由于普萘洛爾能透入神經系統(tǒng)，還可能出現(xiàn)眩暈，嗜睡及失眠等中樞神經系統(tǒng)不良反應。用于治療心絞痛時驟然停藥可出現(xiàn)較高發(fā)作率的停藥反應，甚至可誘發(fā)急性心梗。因此，在治療嬰幼兒血管瘤時，服藥前應給予三大常規(guī)，心臟彩超，肝腎功，甲狀腺功能等檢查，在確保心、肝、肺、腎功能良好的前提下服藥，服藥后密切觀察患兒血壓、心率、肝腎功及血糖的變化，停藥時應注意逐漸減量，并定期隨診及時復查。

嬰幼兒血管瘤，傳統(tǒng)的治療方法很多，從整形美容外科的角度出發(fā)，以無創(chuàng)、不留瘢痕及無繼發(fā)損害為原則，雖然激光、冷凍、平陽霉素注射治療效果尚可，但治療過程都較為痛苦且有可能留下瘢痕，使其在臨床應用特別是在頭面部患者的應用中受到限制。大劑量的腎上腺皮質類固醇激素是嚴重的嬰幼兒血管瘤傳統(tǒng)的一線治療藥物，但長期使用大劑量的激素會使患兒的免疫系統(tǒng)受抑制，并出現(xiàn)胃部不適，庫欣癥狀，精神異常煩躁，體內鈣丟失等現(xiàn)象，甚至可能影響患兒生長發(fā)育，而且該療法促進瘤體退化的效果不穩(wěn)定。

2008年，普萘洛爾可首次被用于治療嬰幼兒血管瘤并取得良好效果[19]，之后普萘洛爾被廣泛用于血管瘤的治療并取得顯著療效[20-21]。對于普萘洛爾可治療血管瘤的相關機制尚不清楚，筆者推測普萘洛爾作用于機體后可能通過收縮血管、抑制血管瘤內皮細胞的增殖，抑制血管生成劑加速內皮細胞的凋亡；同時也可能通過抑制機體表達堿性成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子等多種途徑抑制血管瘤生長，最終達到治愈效果[22-23]。

綜上所述，嬰幼兒體表血管瘤采用口服普萘洛爾治療效果理想，藥物安全性較高，極少引起肝、腎功能異常等，能有效提高臨床療效，具有良好的臨床推廣應用前景。

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