藥物和物理治療對正畸牙根吸收修復(fù)影響的研究現(xiàn)狀

林素愛 關(guān)玲 李慧 王麗華 劉明月 王曉峰 周珊

[摘要]根尖外吸收是繼發(fā)于正畸牙齒移動的常見臨床并發(fā)癥，輕度的吸收在停止加力后一段時間可自行修復(fù)，但中重度的牙根吸收臨床上尚缺乏有效對策。為避免這些并發(fā)癥的出現(xiàn)，國內(nèi)外學(xué)者展開了大量探索。迄今為止，大量體外和動物實驗研究對根吸收的修復(fù)提供了新的見解和方法。本文主要從藥物和物理治療兩個角度總結(jié)了可影響牙根吸收修復(fù)的相關(guān)方法，所提及的方法中對牙根修復(fù)的作用原理基本為上調(diào)相關(guān)礦化因子比值，促進成牙骨質(zhì)細胞生成，提高牙骨質(zhì)礦化和沉積。其中，低強度脈沖和低水平激光在治療過程中還可進一步修復(fù)正畸所造成的牙周組織損傷。但這些方法均處于實驗階段，由于牙根吸收的高發(fā)性和不可預(yù)測性，尋找牙根修復(fù)的最佳方法和臨床應(yīng)用，還需進一步研究。

[關(guān)鍵詞]正畸；牙根吸收；牙根修復(fù)；藥物；物理治療

[中圖分類號]R783.5 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）04-0152-03

Effect of Durg Treatment and Physiotherapy on Orthodontical Root Resorption Repair：the Present Status of Research

LIN Su-ai，GUAN Ling，LI Hui，WANG Li-hua，LIU Ming-yue，WANG Xiao-feng，ZHOU Shan

（Harbin Medical University，Harbin 150006，Heilongjiang，China）

Abstract： External apical root resorption is a frequent clinical complication secondary to orthodontic tooth movement. Mild root resorption can be repaired by stopping force.However，there is no effective countermeasure for moderate and severe root resorption in clinic.In order to avoid these complications，domestic and foreign scholars have launched a great deal of exploration.Todata，a substantial number of in vitro and in vivo studies have supplied data that provides new insights into root resorption.The paper summarizes the relevant methods which can affect root resorption from medicine and physics aspests.Some action principles of repair are described in these methods.These action principles include increasing the ratio of related mineralization factors，promoting the producing of cementoblast，improving the mineralization of cementum and raising the deposition of cementoblast.The orthodontic can cause periodontal tissue injuries.Low-level laser therapy and low-intensity pulsed ultrasound，which are mentioned in the summarize，can also repair periodontal tissue injuries. However，these methods are in the experimental stage.Due to the high incidence rate and unpredictability of root resorption in the orthodontic，finding the best method and clinical application of root resurfacing needs further study.

Key words： orthodontics； root resorption； rootrepair； drug； physiotherapy

在正畸治療過程中，超過90%的患者會出現(xiàn)根尖外吸收現(xiàn)象，甚至有15%以上會出現(xiàn)無法修復(fù)的嚴重根尖吸收，從而引起冠根比例失調(diào)、牙髓炎等后果[1]。因此，學(xué)者們針對如何促進牙根吸收后的修復(fù)，從多方面進行了探索，部分方法已初見成效，并在口腔領(lǐng)域有所應(yīng)用。本文對國內(nèi)外學(xué)者在牙根吸收修復(fù)的生物學(xué)基礎(chǔ)以及相關(guān)藥物和物理方法的應(yīng)用對正畸牙根吸收和修復(fù)影響的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 牙根吸收修復(fù)的生物學(xué)基礎(chǔ)

正畸性牙根吸收屬于牙根表面的初期炎性吸收，通常表現(xiàn)在根尖部，伴有牙周膜的炎性改變和牙骨質(zhì)吸收。因此，牙根的修復(fù)主要為成牙骨質(zhì)細胞對牙骨質(zhì)的修復(fù)和牙周膜的重建。參與牙骨質(zhì)吸收-修復(fù)轉(zhuǎn)換活動的調(diào)控因子有很多，如β1、TGF-β等通過調(diào)節(jié)骨保護蛋白（osteoprotegerin，OPG）和核因子-kB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-kB ligand， RANKL）的比值，抑制破骨細胞生長和增殖，活化成骨細胞[2]，而堿性磷酸酶（ALP）為牙骨質(zhì)細胞分化的標志。牙根吸收修復(fù)過程與骨組織修復(fù)過程類似，牙根吸收區(qū)域清除壞死組織或減少牙根受力后一段時間，破牙骨質(zhì)細胞喪失活性，吸收情況停止[3]，但修復(fù)開始的時間還未有確切的范圍[4]，并且牙骨質(zhì)的修復(fù)潛能遠低于骨組織，根尖變短牙根吸收無自主修復(fù)能力。在國內(nèi)外研究中部分學(xué)者通過調(diào)節(jié)調(diào)控因子比值等方法加快修復(fù)基質(zhì)的沉積和鈣化，促進牙骨質(zhì)的修復(fù)。

2 物理方法對牙根吸收修復(fù)的影響

2.1 低強度脈沖超聲：低強度脈沖超聲（low- intensity pulsed ultrasound，LIPUS）是一種可加快骨組織修復(fù)，刺激牙體組織形成的非侵入性物理治療方法。目前，在口腔領(lǐng)域被用于治療顳下頜關(guān)節(jié)紊亂的治療。李曉彥[5]等學(xué)者研究指出，超聲可影響牙周膜中的TGF-β1，從而上調(diào)OPG/ RANKL的比值，刺激骨蛋白，促進骨橋和骨連蛋白的表達[6]，促進牙骨質(zhì)細胞生成和成纖維細胞的增殖和轉(zhuǎn)化。同時，還具有一定的抗炎作用。體外細胞實驗表明，LIPUS強度在30～50mW/cm2時促進牙根修復(fù)的效果最佳[7]。以上研究對臨床應(yīng)用提供了可靠的理論依據(jù)，但還需進一步探尋在正畸領(lǐng)域中療效最佳的超聲頻率。

2.2 低水平激光（Low-level laser therapy，LLLT）：低水平激光可影響細胞功能的增殖和遷移，在組織再生中起重要作用[8]。目前，已明確LLLT可促進細胞的遷移，刺激膠原細胞的沉積，增加骨形成蛋白并提高相關(guān)酶活性。從而完成骨組織和牙周組織的再生。LLLT對牙根修復(fù)的作用尚有爭議，段嬌紅[9]等應(yīng)用18J/cm2 激光對牙根進行照射，發(fā)現(xiàn)對早期吸收有抑制效果，暫無發(fā)現(xiàn)與牙根修復(fù)的關(guān)系。而Bozkurt等[10]通過體外實驗研究，發(fā)現(xiàn)LLLT可調(diào)節(jié)相關(guān)礦化組織基因mRNA的表達，誘導(dǎo)礦化成牙骨質(zhì)細胞結(jié)節(jié)的形成。也有學(xué)者認為激光的使用應(yīng)作為輔助工具，激光的單獨作用是無效的[11]。然而，激光生物刺激本身有抑制、刺激、積累、拋物線效應(yīng)的特點。不同參數(shù)對結(jié)果又直接影響，現(xiàn)階段對于激光的應(yīng)用還未制定統(tǒng)一的參數(shù)標準。優(yōu)化光治療所需的參數(shù)，以獲得良好的結(jié)果，需要提供更準確的比較。

3 藥物對正畸牙根吸收的影響

3.1 釉基質(zhì)蛋白及其衍生物：釉基質(zhì)蛋白（enamel matrix proteins，EMPs）是牙釉質(zhì)形成期間由成釉器分泌的一種具有礦化釉質(zhì)作用的物質(zhì)。釉基質(zhì)蛋白衍生物（EMD）是成骨促進因子，可促進牙囊細胞分化為成牙骨質(zhì)細胞和成骨細胞。已有研究證實，EMPs在臨床應(yīng)用中可促進牙周膜及牙槽骨的重建。以Hammastrom為代表的學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)磨除牙骨質(zhì)的猴牙用EMPs進行治療后牙本質(zhì)表面有新生無細胞性牙骨質(zhì)形成。同時，胡琴等[13]研究發(fā)現(xiàn)，適宜濃度的EMPs可促進正畸后的牙根修復(fù)，進一步證明了EMPs可促進正畸過程中的炎性牙根吸收的牙骨質(zhì)修復(fù)。目前，EMD已廣泛應(yīng)用于牙周病和牙種植等方面，但EMD對牙根吸收修復(fù)的作用還需進一步研究。

3.2 甲狀旁腺素（Parathyroid Hormone，PTH）：甲狀旁腺素是重要的骨代謝調(diào)節(jié)劑，王生瑜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，皮下間斷注射PTH于大鼠正畸加力模型，在牙根修復(fù)后期可上調(diào)OPG/RANKL比值，抑制破骨細胞增殖，活化成骨細胞，促進牙周愈合[15]。國外學(xué)者細化了PTH在促進牙根修復(fù)過程中的作用機制，PTH在提高牙骨質(zhì)礦化和沉積的過程中，影響了骨涎蛋白，骨蛋白等生物標志物，并且提高了ALP[16]，從而促進成牙骨質(zhì)細胞和骨細胞的形成。目前，PTH加快牙本質(zhì)細胞分化，抑制牙槽骨吸收的作用已被廣泛認可，前人大量的研究對PTH在正畸領(lǐng)域牙根吸收修復(fù)的臨床應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)。

3.3 熊果酸（ursolic acid，UA）：熊果酸屬于五環(huán)三萜類化合物，其毒性低、不良反應(yīng)少，有促進新骨形成和抑制骨吸收的作用[17]。在成骨細胞分化過程當中，熊果酸可以上調(diào)礦化相關(guān)基因的表達，通過 BMP/Smads通路促進成牙骨質(zhì)細胞分化[18]。經(jīng)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度UA對骨形成的作用不同。在一定濃度的情況下，能夠促進骨質(zhì)細胞增殖，快速的形成礦化結(jié)節(jié)[19]。而高濃度UA可明顯抑制OC。濃度<10.0μmol·L-1時較適宜，此時對OC的抑制作用有時間依賴性，UA促進牙骨質(zhì)細胞生成的適宜濃度還有待進一步研究。

3.4 地塞米松（Dexamethasone，DXM）：地塞米松是糖皮質(zhì)激素的一種，可促進間充質(zhì)細胞加速分化為成骨細胞。通過研究，Park[20]進一步確定了地塞米松對成骨細胞分化有促進作用。陳瑾[21]等研究了地塞米松在不同濃度下對成牙骨質(zhì)細胞株 OCCM-30的影響，在成牙骨質(zhì)細胞中，有很多鈣化結(jié)節(jié)存在，且相關(guān)礦化基因和決定骨形成速率的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Runx-2出現(xiàn)顯著提高，證實地塞米松有助于成牙骨質(zhì)細胞發(fā)揮和強化礦化能力，同時能夠抑制牙根吸收并促進修復(fù)。雖然地塞米松被常規(guī)用作成骨細胞分化的經(jīng)典誘導(dǎo)劑，但其用途也受到了限制，對不同種類的成骨細胞的影響不同。由于成牙骨質(zhì)細胞與成骨細胞的相似性，DXM對成牙骨質(zhì)細胞的分化是否也有限制性，需進一步研究。

3.5 鮭降鈣素（Salmon Calcitonin）：鮭降鈣素目前多用于治療骨質(zhì)疏松伴骨疼痛、老年骨質(zhì)疏松、高鈣危象等。降鈣素（Calcitonin，CT）可調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣磷代謝，降低破骨細胞分化的活性[22]，提高成骨細胞鈣離子含量，從而抑制破骨細胞對骨的吸收。徐衍喆[23]將降鈣素用于大鼠正畸模型的研究，正畸加力后根尖周注射降鈣素組與對照組相比根吸收程度明顯減小。證實注射鮭降鈣素至根尖周圍組織，對修復(fù)大鼠牙根吸收有顯著作用。

3.6 淫羊藿苷（Icariin）：淫羊藿苷是源自于淫羊藿的一種單體成分，無毒副作用，在骨科方面被廣泛應(yīng)用。對骨組織有誘導(dǎo)修復(fù)和促進再生的效用；在體外與成骨細胞共同培養(yǎng)，調(diào)節(jié)礦化過程，上調(diào)成骨細胞BMP-2、SMAD4、Cbfa1/Runx2、OPG 的表達，抑制RANKL的表達，并有助于骨髓間充質(zhì)干細胞加快向成骨細胞分化，對破骨細胞有抑制作用[24]。王峰等[25]給大鼠進行擴弓模擬牙根吸收，實驗組用淫羊藿苷給大鼠灌胃，能夠顯著抑制牙根吸收活動，控制和降低吸收程度，對牙根修復(fù)作用尚不明確。

綜上所述，正畸加力停止后一段時間， 正畸牙根的吸收可有一定程度的自我修復(fù)，但修復(fù)的周期不明。現(xiàn)階段的研究主要集中在超聲和激光生物兩種物理治療方法，以及有效抑制骨吸收，促進骨形成，加速牙周愈合和促進牙骨質(zhì)沉積的相關(guān)藥物研究。實驗多在體外或動物體上進行，部分藥物已證實可在正畸過程中或正畸結(jié)束后加速牙根修復(fù)，但不同濃度、激光或超聲劑量作用于牙體組織和牙周組織的修復(fù)有顯著差異甚至產(chǎn)生反作用。對于相關(guān)的藥物劑量，作用時間和部位，最佳的使用濃度以及對人體是否能達到相同的效果還需要進一步的研究。

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