絕經(jīng)相關(guān)激素治療與認知功能關(guān)系的Meta分析

冉海龍 趙洪瓊 楊竹 雷迅 劉曉楓

[摘要]目的 探討絕經(jīng)激素治療（MHT）與認知功能之間的關(guān)系。方法 檢索建庫以來至2016年11月公開發(fā)表在PubMed、Embase、Cochrane library、CBM、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫與MHT和認知功能相關(guān)的隨機對照試驗（RCTs）。對符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行質(zhì)量評估后，采用STATA 12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入8篇，共17530例患者，Meta分析提示：①MHT增加癡呆的風(fēng)險[HR=1.78，95%CI（1.20～2.62），P=0.004]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；②MHT有增加輕度認知功能障礙（MCI）的風(fēng)險[HR=1.21，95%CI（0.90～1.55），P=0.143]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；③MHT對總體認知功能的影響不利[WMD=-0.21，95%CI（-0.33～-0.09），P=0.001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；④MHT對延遲短暫回憶[WMD=0.14，95%CI（-0.11～0.38），P=0.277]和分類流暢性[WMD=-0.16，95%CI（-0.82～0.51），P=0.647]的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 對于60歲以上的絕經(jīng)后婦女，MHT對總體認知功能不利，可能會增加癡呆或MCI發(fā)生的風(fēng)險，對特定領(lǐng)域認知功能的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。

[關(guān)鍵詞]激素補充治療；認知；癡呆；Meta分析

[中圖分類號] R711.51 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）4（b）-0011-05

Meta analysis of the relationship between menopausal related hormone therapy and cognitive function

RAN Hai-long1 ZHAO Hong-qiong1 YANG Zhu1▲ LEI Xun2 LIU Xiao-feng3

1.College of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Department of Epidemiology，School of Public Health and Management，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；3.Department of Medical Insurance，Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400021，China

[Abstract]Objective To investigate the relationship between menopause hormone therapy （MHT） and cognitive function.Methods RCTs about MHT and cognition were published in databases PubMed，Embase，Cochrane library，CBM，CNKI，VIP and WANFANG DATA before November 2016 were searched.Meta-analysis was performed using STATA 12.0 software after quality assessment of the literature that met the inclusion and exclusion criteria.Results Eight studies，involving 17530 patients，were included.Meta-analysis suggested that：①The effects of MHT on increasing the risk of probable dementia （HR=1.78，95%CI [1.20-2.62]，P=0.004） had significant difference.②The effects of MHT on increasing the risk of mild cognitive impairment （HR=1.21，95%CI [0.94-1.55]，P=0.143） had no significant difference.③The effects of MHT on global cognitive function was negative （WMD=-0.21，95%CI[-0.33--0.09]，P=0.001）.④MHT had no significant effect on CVLT short delay free （WMD=0.14，95%CI[-0.11-0.38]，P=0.277） and category fluency （WMD=-0.16，95%CI[-0.82-0.51]，P=0.647）.Conclusion The Meta-analysis has revealed that in postmenopausal women over 60 years of age MHT have an adverse impact on global cognitive function，increase the risk of dementia or mild cognitive impairment and have no significant difference in specific cognitive functions.

[Key words]Hormone replacement therapy；Cognition；Dementia；Meta-analysis

認知功能包括記憶力、語言、執(zhí)行、注意力等多個領(lǐng)域。認知障礙是指上面所述區(qū)域中的一項或者多項功能受損，主要分為輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆兩大類[1]。MCI是認知功能介于正常狀態(tài)與癡呆之間的一種過渡的臨床狀態(tài)[2]。癡呆的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，且女性明顯高于男性。有研究顯示，患有阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的絕經(jīng)婦女其體內(nèi)的雌激素水平比同年齡的非AD患者明顯降低[3]，認為女性在絕經(jīng)后其體內(nèi)雌激素水平的驟然下降可能與AD的發(fā)病率有著某種密切的聯(lián)系。

早期的觀察性研究顯示，絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT）對全因癡呆和AD起保護作用[4]，并有大量體外實驗結(jié)果支持。但MHT也可能會增加炎癥因子[5]和發(fā)生卒中的風(fēng)險[6]，這兩者都與癡呆風(fēng)險增加有關(guān)，并且在婦女健康倡議記憶研究（WHIMS）中發(fā)現(xiàn)雌激素對認知功能并未發(fā)揮保護作用，反而增加了風(fēng)險。因此，是否應(yīng)用MHT預(yù)防和治療更年期婦女的癡呆目前尚無定論。本文通過對國內(nèi)外有關(guān)MHT與認知功能相關(guān)的隨機對照實驗（RCTs）進行Meta分析，探討MHT與認知功能的關(guān)系，旨在為更年期女性癡呆的防治提供一定的參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 所有公開發(fā)表的RCTs。

1.1.2研究對象 無精神及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的更年期婦女。

1.1.3干預(yù)措施 ①干預(yù)組用雌激素或雌孕聯(lián)合激素，對照組用安慰劑；②單用雌激素（Estrogen therapy，ET）或聯(lián)合孕激素治療（Estrogen progestogen therapy，EPT）至少1年；③對于激素的使用情況，包括藥物劑量、給藥途徑等有詳細說明。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局是認知功能（通過已經(jīng)證實的神經(jīng)心理學(xué)測試或嚴格的協(xié)議來測定），包括認知功能障礙、總體認知功能、特定領(lǐng)域的認知功能三個方面。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中英文文獻；②動物實驗；③研究對象有其他主要基礎(chǔ)疾?。ㄈ缱渲小⒐谛牟?、糖尿病等）；④無明確的隨訪結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)資料不可用；⑤重復(fù)發(fā)表的個案報道等。

1.3文獻檢索

檢索發(fā)表在PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP以及萬方數(shù)據(jù)庫中相關(guān)的RCTs。檢索時間為建庫以來至2016年11月，語種為中文和英文。中文檢索詞為“更年期”“圍絕經(jīng)期”“激素替代療法”“癡呆”“阿爾茲海默病”“認知”“隨機對照試驗”等。英文檢索詞為“Hormone Replacement Therapy”“HRT”“MHT”“estrogen*”“Dementia”“Alzheimer Disease”“Menopause”“perimenopaus*”“cognit*”“RCT”等。采用主題詞加自由詞，應(yīng)用布爾邏輯“or”和“and”進行組合檢索。

1.4文獻質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取

采用改良的Jadad量表[7-8]對納入的文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價，由兩位評審員獨立完成質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，若存在分歧，則通過組內(nèi)討論解決，必要時由第三方介入。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

采用STATA 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料和計量資料分別用風(fēng)險比（hazard ratio，HR）和均數(shù)差（mean difference，WMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，均計算95%可信區(qū)（CI），以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗和I2檢驗，對同質(zhì)性較好的研究（I2<50%，P>0.1）采用固定效應(yīng)模型進行分析，反之（I2≥50%，P≤0.1）采用隨機效應(yīng)模型進行處理。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

文獻篩選流程圖（圖1），最后篩選出8篇英文文獻[9-16]，共17530例患者納入分析，基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2文獻質(zhì)量評估

所有納入文獻的Jadad評分見表2，納入的8篇均為高質(zhì)量研究。

表2 納入文獻的質(zhì)量評估

恰當(dāng)：2分；有描述：1分；未描述：0分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1癡呆和MCI的發(fā)生率 2篇文獻評價全因癡呆和輕度認知功能障礙的發(fā)生率[10，13]，各研究間均無異質(zhì)性（分別是P=0.426，I2=0.0%；P=0.382，I2=0.0%；P=0.975，I2=0.0%），固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示，①MHT會增加發(fā)生癡呆的風(fēng)險[HR=1.78，95%CI（1.20～2.62），P=0.004]；其中EPT組[HR=2.05，95%CI（1.21～3.48），P=0.008]相對于ET組[HR=1.49，95%CI（0.83～2.66），P=0.180]增加風(fēng)險的趨勢更明顯；②MHT對MCI發(fā)生率風(fēng)險的影響[HR=1.21，95%CI（0.94～1.55）P=0.143]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。③MHT會增加發(fā)生癡呆或MCI的風(fēng)險[HR=1.38，95%CI（1.10～1.72）P=0.006]；森林圖分析見圖2。

圖2 癡呆和輕度認知功能障礙的發(fā)生率

2.3.2總體認知功能的變化 5篇評價總體認知功能，評價量表是3MSE[9，11-12，15-16]，各研究間無異質(zhì)性（P=0.669，I2=0.0%），固定效應(yīng)模型進行Meta分析顯示，絕經(jīng)后的婦女使用MHT對總體認知功能的影響不利[WMD=-0.21，95%CI（-0.33～-0.09）；P=0.001]，森林圖分析見圖3。

圖3 總體認知功能測試基線改變值的加權(quán)均數(shù)差

2.3.3特定領(lǐng)域的認知功能的變化 對3篇短暫延遲自由回憶[14-16]和3篇分類流暢性[9，15-16]分別用固定效應(yīng)模（P=0.578，I2=0.0%）和隨機效應(yīng)模型（P=0.093，I2=57.8%）進行Meta分析，結(jié)果顯示，MHT對短暫延遲自由回憶有改善作用，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.14，95%CI（-0.11～-0.38），P=0.277]；MHT對分類流暢性有負面影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.16，95%CI（-0.82～0.51），P=0.647]，森林圖分析見圖4。

a.加州言語學(xué)習(xí)測試（短暫延遲自由回憶）；b.語言流暢性（分類流暢性）

圖4 特定領(lǐng)域認知功能測試基線改變值的加權(quán)均數(shù)差

2.4敏感性分析及亞組分析

對所有結(jié)局指標(biāo)進行敏感性分析，顯示結(jié)果較穩(wěn)定。根據(jù)不同的給藥方案對3MSE評價的總體認知功能進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)EPT（CEE+MPA）對總體認知功能作用的影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.15，95%CI（-0.50，-0.11），P=0.074]；ET（CEE）對總體認知功能的影響是有害的[WMD=-0.3，95%CI（-0.50，-0.11），P=0.003]，森林圖分析見圖5。

圖5 干預(yù)措施不同的人群總體認知功能測試基線改變值的加權(quán)均數(shù)差

3討論

3.1 MHT與認知功能改變之間的關(guān)系

3.1.1癡呆 本文MHT對癡呆的影響與觀察性研究的薈萃分析[17]結(jié)果不一致，原因可能是：①觀察性研究受多因素影響，比如激素的使用可能跟社會經(jīng)濟地位、獲取醫(yī)療保健的機會等有關(guān)[18-19]；②可能跟激素治療啟動的時機有關(guān)，大多數(shù)觀察性研究開始治療的時機是在絕經(jīng)過渡期，但RCTs的啟動時間大多是絕經(jīng)后，這提示可能存在“治療窗口理論”[20]，這個理論表明這兩種結(jié)果都可能是正確的，早期使用激素治療可能會改善認知功能，晚期啟動可能有潛在風(fēng)險。

3.1.2 MCI 本文提示MHT有增加MCI的風(fēng)險趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與增加癡呆風(fēng)險的結(jié)論不一致，可能原因是：本文分析的MCI可能還包含非遺忘型，而這種類型的MCI恰巧不一定會增加癡呆的風(fēng)險；另外還可能由于隨訪時間的延長，少部分MCI患者的認知功能很有可能恢復(fù)正常。

3.1.3總體認知功能 本文發(fā)現(xiàn)MHT對總體認知功能的影響有害，亞組分析提示ET組的風(fēng)險可能更大，與EPT組增加癡呆的風(fēng)險更大不一致，可能原因是：雖然3MSE是測量總體認知功能的最有效最可靠的工具量表[21]，但其受教育程度和年齡等多種因素的影響，因此，無論是ET或EPT，都不應(yīng)該作為絕經(jīng)后婦女以保護認知為目的治療。

3.2局限性

雖然本文敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定，但仍存在一定局限：①文獻僅限于已發(fā)表的中英文；②納入文獻數(shù)量少，無法做發(fā)表偏移；③人群比較單一，均是年齡60歲以上絕經(jīng)后的美國和加拿大婦女。

3.3結(jié)論與展望

MHT與認知功能的關(guān)系可能與激素的種類、劑型、劑量、療程、啟動治療的時機等有關(guān)，且與其他潛在危險因素（文化程度、煙酒嗜好等）的相互作用仍不清楚，所以臨床醫(yī)師應(yīng)該謹慎對待本文結(jié)果，不推薦MHT作為絕經(jīng)后婦女以保護認知為目的治療。

另外，中國婦女由于受傳統(tǒng)觀念的限制，對激素類藥物有很深的恐懼心理，導(dǎo)致了國內(nèi)有關(guān)MHT的研究資料缺乏，所以臨床上仍亟需開展多中心、大樣本的RCTs來進一步研究MHT與認知功能的關(guān)系。

[參考文獻]

[1]中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會老年神經(jīng)病學(xué)組，老年人認知障礙診治專家共識撰寫組.中國老年人認知障礙診治流程專家建議[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2014，33（8）：817-825.

[2]Gauthier S，Reisberg B，Zaudig M，et al.Mild cognitive impairment[J].Lancet，2006，367（9518）：1262-1270.

[3]Chandra V，Pandav R，Dodge HH，et al.Incidence of Alzheimer′s disease in a rural community in India：the Indo-US study[J].Neurology，2001，57（6）：985-989.

[4]Henderson VW.Action of estrogens in the aging brain：dementia and cognitive aging[J].Biochim Biophys Acta，2010， 1800（10）：1077-1083.

[5]Georgiadou P，Sbarouni E.Effect of hormone replacement therapy on inflammatory biomarkers[J].Adv Clin Chem，2009，47：59-93.

[6]Nelson HD，Walker M，Zakher B，et al.Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions：a systematic review to update the U.S.Preventive Services Task Force recommendations[J].Ann Intern Med，2012，157（2）：104-113.

[7]Banares R，Albillos A，Rincon D，et al.Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding：a meta-analysis[J].Hepatology，2002，35（3）：609-615.

[8]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[9]Yaffe K，Vittinghoff E，Ensrud KE，et al.Effects of ultra-low-dose transdermal estradiol on cognition and health-related quality of life[J].Arch Neurol，2006，63（7）：945-950.

[10]Shumaker SA，Legault C，Kuller L，et al.Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women：Women′s Health Initiative Memory Study[J].JAMA，2004，291（24）：2947-2958.

[11]Espeland MA，Rapp SR，Shumaker SA，et al.Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women：Women′s Health Initiative Memory Study[J].JAMA，2004，291（24）：2959-2968.

[12]Rapp SR，Espeland MA，Shumaker SA，et al.Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women：the Women′s Health Initiative Memory Study：a randomized controlled trial[J].JAMA，2003，289（20）：2663-2672.

[13]Shumaker SA，Legault C，Rapp SR，et al.Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women：the Women′s Health Initiative Memory Study：a randomized controlled trial[J].JAMA，2003，289（20）：2651-2662.

[14]Tierney MC，Oh P，Moineddin R，et al.A randomized double-blind trial of the effects of hormone therapy on delayed verbal recall in older women[J].Psychoneuroendocrinology，2009，34（7）：1065-1074.

[15]Resnick SM，Maki PM，Rapp SR，et al.Effects of combination estrogen plus progestin hormone treatment on cognition and affect[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（5）：1802-1810.

[16]Resnick SM，Espeland MA，An Y，et al.Effects of conjugated equine estrogens on cognition and affect in postmenopausal women with prior hysterectomy[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94（11）：4152-4161.

[17]Yaffe K，Sawaya G，Lieberburg I，et al.Estrogen therapy in postmenopausal women：Effects on cognitive function and dementia[J].JAMA，1998，279（9）：688-695.

[18]Gleason CE，Dowling NM，F(xiàn)riedman E，et al.Using predictors of hormone therapy use to model the healthy user bias：how does healthy user status influence cognitive effects of hormone therapy？[J].Menopause，2012，19（5）：524-533.

[19]Matthews KA，Kuller LH，Wing RR，et al.Prior to use of estrogen replacement therapy，are users healthier than nonusers？[J].Am J Epidemiol，1996，143（10）：971-978.

[20]North American Menopause S.Estrogen and progestogen use in postmenopausal women：2010 position statement of The North American Menopause Society[J].Menopause，2010， 17（2）：242-255.

[21]Teng EL，Chui HC.The modified mini-mental state （3MS） examination[J].J Clin Psychiatry，1987，48（8）：314-318.

（收稿日期：2018-01-15 本文編輯：祁海文）