輕度心衰患者CRT治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

張文波 楊玉雯

[摘要] 心臟再同步化治療（CRT）可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），降低死亡率。近幾年，隨著REVERSE、MADIT-CRT、RAFT、BLOCK HF等大型研究結(jié)果的相繼公布，進(jìn)一步拓展了CRT適應(yīng)癥。同時越來越多研究提示QRS波形態(tài)及寬度對于CRT反應(yīng)性是一個非常重要預(yù)測指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 心臟再同步化治療;心力衰竭;心室重構(gòu);完全性左束支傳導(dǎo)阻滯

[中圖分類號] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）12（c）-0091-03

心臟再同步化治療（CRT）可明顯改善慢性心力衰竭患者臨床癥狀及預(yù)后，近年來隨著一系列最新臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，CRT適應(yīng)證得到進(jìn)一步拓展。2013年ESC心臟起搏與再同步化治療指南推薦CRT作為NYHAⅡ～Ⅳ級心衰患者的治療手段，新增了CRT對輕度心衰患者的治療推薦[1]。2016年《歐洲心臟病學(xué)會急慢性心力衰竭診治指南》則摒棄紐約心功能分級的限制，推薦所有符合標(biāo)準(zhǔn)的“癥狀性”心力衰竭患者植入CRT。同時越來越多研究提示QRS波形態(tài)及寬度對于CRT反應(yīng)性是一個非常重要預(yù)測指標(biāo)[2]。該文對CRT在輕度心衰患者中應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)做簡要綜述。

REVERSE研究[3]是一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對照研究，旨在評價CRT聯(lián)合最佳藥物治療（CRT ON組）是否較單純最佳藥物治療（CRT OFF組）更好地改善心功能。所有患者均已服用固定劑量ACEI或ARB至少1月，β受體阻滯劑至少3月。研究主要終點(diǎn)：心衰臨床綜合癥狀改善情況。次級終點(diǎn)：與基線相比超聲左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）改變。研究證實(shí)聯(lián)合治療有效。經(jīng)過12個月隨訪，兩組主要終點(diǎn)沒有顯著差別，但CRT可降低患者因心衰住院風(fēng)險（HR=0.47，P=0.03）。聯(lián)合治療組患者左室重構(gòu)改善，CRT ON組患者較CRT OFF組LVESVI明顯改善[-（18.4±29.5）mL/m2 ?vs -（1.3±23.4）mL/m2，P<0.0001]，LVEF增加，而左室逆重構(gòu)現(xiàn)象在非缺血性心肌病更為明顯。REVERSE研究中262位歐洲患者繼續(xù)隨訪至24個月。在該人群中，接受CRT組因心衰癥狀加重住院的人數(shù)明顯減少（19% vs 34.0%，P=0.01），LVESVI明顯降低（P<0.0001）。REVERSE研究表明CRT可改善輕度心衰患者的左心室重構(gòu)，減少患者因心衰而住院的風(fēng)險。研究主要針對NYHA I/II的輕度心衰患者，隨訪時間較短，所以未用死亡率來評價治療效果。

MADIT—CRT研究[4]共入選了1820名NYHA I或II級的患者，所有患者LVEF≤30%、竇性心律、QRS時限≥130 ms，其中NYHA I級患者占15%（均為缺血性心肌?。琋YHA II級占85%。隨機(jī)按照2∶3分配731名患者植入ICD，1 089例患者植入CRT-D。所有患者均接受指南推薦的藥物治療。主要終點(diǎn)為全因死亡和非致命性心衰進(jìn)展相關(guān)的不良事件。在平均2.4年的隨訪中，CRT-D組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為17.2%，ICD組為25.3%。CRT-D治療降低心衰和死亡風(fēng)險達(dá) 34%（P=0.001）。該結(jié)果主要?dú)w因于心衰相關(guān)不良事件下降了41%（P<0.001），而由于隨訪時間較短，在整個試驗(yàn)期間兩組患者死亡率并無顯現(xiàn)顯著性差異（CRT 6.8% vs ICD 7.3%，P=0.99）。試驗(yàn)亞組分析提示對于女性、QRS時限>150 ms患者受益更大，而CRT-D對缺血或非缺血性心肌病患者的療效無差異。MADIT—CRT研究發(fā)現(xiàn)對于寬QRS波的輕度心衰患者，無論是缺血性還是非缺血性心肌病，預(yù)防性植入CRT-D能有效降低心衰事件的風(fēng)險。由于已達(dá)到預(yù)設(shè)的最終終止試驗(yàn)界限（P<0.001），數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會提前終止了研究。

RAFT試驗(yàn)[5]首次證實(shí)在心功能II/III級、寬QRS波、具有ICD適應(yīng)證的心衰患者中，在接受優(yōu)化藥物和ICD治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合CRT可有效降低患者死亡率和心衰住院率。研究共納入了1798 例NYHAⅡ或Ⅲ級（其中80%為Ⅱ級），LVEF≤30%、QRS 時限≥120 ms或起搏QRS時限≥200 ms的患者。按1：1分入ICD組或CRT-D組，平均隨訪40個月。主要終點(diǎn)事件為全因死亡或因心衰加重住院。次級終點(diǎn)包括全因死亡、心血管原因死亡、心衰住院組成的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，ICD組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為40.3%，CRT-D組為33.2%。ICD組與CRT-D組的5年實(shí)際死亡率分別為34.6%和28.6%，CRT-D組患者相對死亡風(fēng)險降低25%（P=0.003）。意味著，每治療14例NYHA II/III級心力衰竭患者，應(yīng)用CRT-D代替ICD治療5年，將會有1例患者得到挽救。CRT-D組發(fā)生174例（19.5%）因心衰住院，顯著低于ICD組（236例，26%）。意味著，應(yīng)用CRT-D代替ICD，5年內(nèi)每治療11例患者就有1例免于因心衰再入院。同時表明CRT-D對QRS波時限≥150 ms的患者獲益更多，而完全性左束支傳導(dǎo)阻滯（CLBBB）患者較非完全性左束支傳導(dǎo)阻滯（non-CLBBB）患者CRT-D受益更大。

BLOCK HF研究[6]是一個多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對照研究。入選自2003年12月—2011年11月美國58個醫(yī)療中心和加拿大2個醫(yī)療中心的691例患者。所有患者先進(jìn)行30～60 d右心室起搏，之后按1：1隨機(jī)分入雙心室（Biv）起搏組或右心室（RV）起搏組，平均隨訪37個月。其中NYHA I級與II級共占72.6%，NYHA III級占27.4%;平均EF值是40%，平均QRS波寬度是125 ms，兩組病人右室起搏比例均>95%。一級終點(diǎn)是全因死亡率、心衰加重需急診靜脈藥物治療和超聲LVESV指數(shù)增加>15%的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示：Biv組較RV組降低了26%的相對風(fēng)險（HR=0.74，CI（0.60～0.90））。MOST[7]研究發(fā)現(xiàn)右心室起搏每增加10%，因心衰加重而住院的風(fēng)險增加20%;右心室起搏比例超過40%的患者發(fā)生因心衰住院的風(fēng)險要比起搏比例低于40%的患者高2.5倍。BLOCK-HF研究進(jìn)一步提示：對于房室傳導(dǎo)阻滯合并左室功能不全需接受傳統(tǒng)起搏治療的患者，雙心室起搏明顯優(yōu)于右心室起搏治療。對預(yù)計(jì)高右室起搏比例的患者，即使是EF高達(dá)50%，NYHA I級或者II級，也應(yīng)考慮CRT代替單純右心室起搏。另外，該項(xiàng)研究中97例患者進(jìn)行了交叉，其中84例由右室起搏組交換至雙室起搏組，但多數(shù)病例是在達(dá)到一級終點(diǎn)之后交換到雙室起搏組的。研究者認(rèn)為，較多的RV組病例交叉到Biv組，可能會稀釋結(jié)果，考慮到這個因素，更加支持結(jié)果是有效的。BLOCK HF研究推動了CRT適應(yīng)證的發(fā)展。2013年及2016年ESC慢性心衰診療指南均推薦：有傳統(tǒng)起搏器指征同時合并心衰（EF<50%）的患者，預(yù)計(jì)高右心室起搏比例，應(yīng)該考慮植入CRT以降低心衰惡化風(fēng)險（IIa，B）。

REVERSE五年長期隨訪研究[8]是在REVERSE研究隨機(jī)入組結(jié)束后，入選419例CRT on患者，平均隨訪54.8個月，隨訪結(jié)果提示患者心功能和左心室重構(gòu)明顯改善;LVEF增加（6.0±10.8）%（P<0.0001）;5年死亡率為13.5%。研究提示，CRT可逆轉(zhuǎn)輕度心衰患者的左室重構(gòu)、降低死亡率和心力衰竭入院率，且療效持續(xù)5年以上。MADIT—CRT延長隨訪研究[9]進(jìn)一步評估CRT-D對輕度心衰患者長期生存率的獲益情況。主要終點(diǎn)事件為全因死亡，二級終點(diǎn)為非致死性心衰進(jìn)展相關(guān)不良事件及非致死性心衰與死亡構(gòu)成的聯(lián)合終點(diǎn)事件。在平均5.6年的隨訪中，CRT-D治療組全因死亡率為18%，而ICD組為29%。CRT-D降低輕度心衰伴CLBBB患者死亡風(fēng)險達(dá)41%、降低非致死性心衰進(jìn)展不良事件風(fēng)險為62%。預(yù)先設(shè)計(jì)的亞組分析提示：對于輕度心衰伴CLBBB的患者，CRT獲益與性別、缺血性或非缺血性心肌病、QRS波時限均無關(guān)。但對于non-CLBBB的輕度心衰患者，CRT-D組在各級臨床終點(diǎn)事件中并沒有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)獲益情況（HR=1.31，95%CI 0.77～2.23，P=0.32）。研究進(jìn)一步證實(shí)：與單純ICD治療相比較，CRT-D能顯著提升輕度心衰伴CLBBB患者遠(yuǎn)期生存率，降低心衰不良事件的風(fēng)險。研究同時得出對于non-CLBBB的輕度心衰患者，無論QRS波時限及形態(tài)，CRT治療并不能為其帶來遠(yuǎn)期臨床獲益。

REVERSE， MADIT-CRT和RAFT三個臨床研究入選的輕度心衰患者，其QRS間期在120～150 ms的并不獲益于CRT-D;而QRS間期≥150 ms的患者，從CRT中獲益較大。且CLBBB較non-CLBBB患者CRT-D受益更大。這意味QRS波形態(tài)及寬度對于預(yù)測CRT反應(yīng)性是一個非常重要的指標(biāo)。MADIT-CRT延長隨訪研究中，CRT只能使CLBBB患者遠(yuǎn)期生存率顯著提高，而對于non-CLBBB患者，無論其QRS波寬度及形態(tài)如何，均不提高遠(yuǎn)期生存率。因此建議對輕度心衰患者，對QRS波寬度≥150 ms或CLBBB的患者，推薦CRT治療以改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2018-09-24）