4,4,5,5,5-五氟戊醇的合成

杜友興，何 立

(上海威耳化工科技有限公司，上海 200331)

氟維司群是阿斯利康公司研發(fā)的一種抗雌激素類乳腺癌治療藥物[1-3]，其關(guān)鍵中間體4，4，5，5，5-五氟戊醇的合成方法主要有以下幾種：1)五氟碘乙烷先與乙酸烯丙酯反應(yīng)生成2-碘-4，4，5，5，5-五氟-2-戊基乙酸酯，再經(jīng)還原、水解得到五氟戊醇[4-5]；2)五氟碘乙烷先與炔丙醇合成2-碘-4，4，5，5，5-五氟-2-戊烯基-1-醇，再經(jīng)還原得到五氟戊醇[6-7]； 3)五氟碘乙烷先與烯丙醇反應(yīng)生成2-碘-4，4，5，5，5-五氟-2-戊基-1-醇，再經(jīng)還原得到五氟戊醇[8]。上述方法都用到五氟碘乙烷，并且大部分要用到較貴的還原催化劑，生產(chǎn)成本較高。為了克服以上方法的不足，筆者開發(fā)了一條合成4，4，5，5，5-五氟戊醇的新路線。該路線以五氟丙酸乙酯和乙酸乙酯為原料，先經(jīng)克萊森縮合反應(yīng)合成4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯，后經(jīng)氯化亞砜氯化、氫化還原脫氯得到4，4，5，5，5-戊酸乙酯，最后經(jīng)硼烷還原合成了4，4，5，5，5-五氟戊醇，四步反應(yīng)總收率75.5%(圖1)。該合成路線原料成本較低，操作方便，產(chǎn)生“三廢”較少，反應(yīng)總收率高，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。

1 實 驗

1.1 儀器和試劑

HP6890/5973MSD型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀，美國HP公司，EI離子源；島津GC-2014C氣相色譜儀(DB-5毛細(xì)管柱，30 m×0.25 mm×0.25 μm)，日本島津公司；Advance DMX400型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))，德國Bruker公司。

五氟丙酸乙酯(99.2%)，無錫天致化工有限公司；三氟化硼四氫呋喃溶液(50.0%),上?；瘜W(xué)試劑公司；氘代氯仿(99.99%),百靈威公司。其他原料均為國產(chǎn)工業(yè)品，未經(jīng)過處理直接使用。

1.2 4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯(化合物2)的合成

N2保護下，向20 L反應(yīng)釜中分批加入甲基叔丁基醚6 723.5 g，室溫攪拌下加入鈉氫固體(鈉氫含量60%)364.0 g(9.1 mol)，然后在2 h內(nèi)室溫滴加五氟丙酸乙酯1 344.7 g(7.0 mol)。滴加完畢后攪拌0.5 h，加熱，在50 ℃滴加乙酸乙酯801.7 g(9.1 mol)，滴加時間4.5 h。隨后在50 ℃保溫反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后，滴加乙酸，調(diào)pH值6～7，過濾，濾液先常壓回收溶劑，后水泵減壓精餾(真空度4 KPa)，收集68～71 ℃餾分，得到無色透明液體(化合物2)1 571.0 g，收率92.8%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)96.8%。沸點68～71 ℃/4 KPa(文獻值143～145 ℃)；1H NMR(CDCl3，300 MHz),δ:1.29 (3H，—CH3)，3.41(2H，S，—CH2—) ， 4.13(2H，—COCH2CO—)；13C NMR(CDCl3，300 MHz),δ:14.1，35.0，61.0，117.2，117.7，168.1，207.1；GC-MS，m/z：234.0 (M+, 100)。

圖1 4，4，5，5，5-五氟戊醇的合成路線

1.3 3-氯-4，4，5，5，5-戊酸乙酯(化合物3)的合成

10 L反應(yīng)釜中加入二氯甲烷6 284.0 g， 4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯1 571.0 g(6.5 mol)，室溫下滴加氯化亞砜850.8 g(7.15 mol)，滴加完畢，先室溫攪拌約1 h，再升溫至微回流反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后，先常壓回收二氯甲烷，再常壓回收過量的氯化亞砜(回收二氯甲烷和氯化亞砜可套用于下一批反應(yīng))，最后水泵減壓蒸餾(真空度3 KPa)，收集73～75 ℃餾分，得到淺黃色液體(化合物3)1 604.5 g，收率95.5%，含量98.6%。沸點：73～75 ℃/3 KPa；1H NMR(CDCl3，300 MHz),δ：1.36(3H，—CH3)，4.21(2H，m，—COOCH2—)，6.50(1H，m，CHCOO—)；13C NMR(CDCl3，300 MHz),δ：14.1，61.4，118.5，119.2，133.6，151.5，166.5；GC-MS，m/z：252.0(M+， 100)， 254.0( [M+2]+，32.0)。

1.4 4，4，5，5，5-五氟戊酸乙酯(化合物4)的合成

5 L高壓釜中加入THF 2 104.0 g，三乙胺204.4 g(2.02 mol)，Raney Ni 26.3 g，N2置換3次，室溫下滴加3-氯-4，4，5，5，5-戊酸乙酯516.4 g(2.0 mol)，反應(yīng)結(jié)束，過濾，濾液回收溶劑后減壓精餾(真空度4 KPa)，收集94～96 ℃餾分，得到無色透明液體(化合物4)429.2 g，收率96.1%，含量98.6%。沸點為94～96 ℃/4 KPa，1H NMR(CDCl3，300 MHz),δ：1.29(3H，—CH3))，2.0(2H，m，—CF2CH2—)，2.32(2H，t，—CH2CO—)；13C NMR(CDCl3，300 MHz)：14.1，20.0，22.0， 61.3， 122.6， 131.8，173.1；GC-MS，m/z：220.1(M+，100)。

1.5 4，4，5，5，5-五氟戊醇(化合物5)的合成

N2保護下，10 L反應(yīng)釜中加入四氫呋喃2 200.0 g、4，4，5，5，5-戊酸乙酯446.5 g(2.0 mol)，N2置換3次，在8～12 ℃于1 h內(nèi)分批加入硼氫化鈉113.6 g(3.0 mol)，然后在1 h內(nèi)滴加三氟化硼四氫呋喃溶液559.6 g(4.0 mol)。滴加完畢，在8～12 ℃保溫反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后，滴加水淬滅反應(yīng)，分液，有機相常壓蒸餾回收溶劑(回收溶劑經(jīng)處理后可套用)后，精餾(真空度4 KPa)，收集62～63 ℃餾分，得到無色液體(化合物5)320.4 g，收率88.6%，純度98.5%。沸點為62～63 ℃/4KPa (文獻值：132～134 ℃ )。1H NMR(CDCl3，300MHz),δ：1.53(3H，m，—CH3)，1.61(2H，m，—CH2OH)，2.32(1H，s，—OH)，3.50(2H，t，—CH2OH )；13C NMR(CDCl3，300 MHz)： 23.9，24.4，62.8，123.2，132.1；GC-MS，m/z：179.0([M+1]+，100)。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物2合成工藝條件的選擇

4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯(化合物2)的合成反應(yīng)是含有α氫的乙酸乙酯與不含α氫的五氟丙酸乙酯之間發(fā)生的異酯克萊森縮合反應(yīng)，除生成化合物2之外，還發(fā)生乙酸乙酯自身縮合的平行副反應(yīng)生成副產(chǎn)物乙酰乙酸乙酯(化合物2’)(圖2)。其反應(yīng)過程受堿的種類與用量、投料比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度等因素的影響。

圖2 化合物2和雜質(zhì)2’的生成

2.1.1單因素實驗

圖3是單因素對化合物2收率的影響。由圖3a可知，隨著堿性增強，收率呈增加的趨勢，堿性越強，收率越高。在相同反應(yīng)條件下，以鈉氫作為反應(yīng)的堿收率最高。隨著堿的用量增加，收率呈先增加后降低的趨勢。在實驗范圍內(nèi)，當(dāng)五氟丙酸乙酯與鈉氫物質(zhì)的量比為1∶1.3時，反應(yīng)收率最高，此時收率為92.6%。

圖3 反應(yīng)條件對化合物2收率的影響

由圖3b可知，反應(yīng)收率隨反應(yīng)溫度升高而增加，在50 ℃時達到最高點，反應(yīng)溫度繼續(xù)升高則呈降低趨勢，原因可能是反應(yīng)溫度太高，副反應(yīng)速度加快，導(dǎo)致收率下降 。

由圖3c可知，當(dāng)反應(yīng)時間小于2 h時，收率隨反應(yīng)時間增加而增加，反應(yīng)時間為2 h時，收率最高，再延長反應(yīng)時間，收率反而略有降低。

由圖3d可知，隨著乙酯乙酯用量的增加，收率先增加后降低，當(dāng)乙酸乙酯與五氟丙酸乙酯的摩爾比為1.3∶1時，收率最高。這可能是由于乙酸乙酯在溶液中所占比例增大時，發(fā)生自身縮合的可能性也隨之增加，從而使收率降低。

2.1.2正交優(yōu)化實驗

以反應(yīng)溫度/℃(A)、反應(yīng)時間/h(B)、投料比1(n(五氟丙酸乙酯)∶n(乙酸乙酯))(C)、投料比2(n(五氟丙酸乙酯)∶n(鈉氫))(D)為因素，以反應(yīng)收率為考察指標(biāo)，選用L9(33)表進行正交實驗設(shè)計，因素水平見表1，實驗數(shù)據(jù)與處理結(jié)果見表2。

表1 正交實驗因素水平表

表2 正交實驗數(shù)據(jù)與處理結(jié)果

由表2可見，各因素對化合物2反應(yīng)收率影響程度依次為：A—D—C—B，較優(yōu)組合為A2B2C2D2。按照A2B2C2D2組合的實驗條件進行了三次平行實驗，收率分別為：92.6%，92.9%，93.0%，平均收率為92.8%。

經(jīng)正交優(yōu)化后化合物2的最佳合成工藝條件為：五氟丙酸乙酯與乙酸乙酯、鈉氫的物質(zhì)的量之比為1∶1.3∶1.3；反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)時間2 h，在此合成條件下，化合物2的收率可達92.8%。

2.2 化合物3合成工藝條件的選擇

4，4，5，5，5-五氟戊?；宜嵋阴?化合物2)是由酮式結(jié)構(gòu)和烯醇式結(jié)構(gòu)組成的平衡體系，在氯化試劑作用下促使平衡向烯醇式方向移動，從而可以較容易的進行羥基的氯取代反應(yīng)得到3-氯-4，4，5，5，5-五氟戊酸乙酯(化合物3)。

羥基的氯代反應(yīng)是一個親核取代反應(yīng)，常用的氯化試劑有：氯化氫、三氯化磷、五氯化磷、氯化亞砜、三氯氧磷等?？疾炝顺Ｓ玫穆然噭Ψ磻?yīng)收率的影響，結(jié)果如表3所示。

表3 氯化試劑對化合物3反應(yīng)收率的影響

由表3可見，采用不同的氯化試劑，反應(yīng)收率不同。在實驗范圍內(nèi)，三氯氧磷和氯化亞砜作為氯化試劑的收率均較高?？紤]到三氯氧磷反應(yīng)結(jié)束要用水淬滅，產(chǎn)生大量含磷廢水，而氯化亞砜沸點較低，過量的氯化亞砜可回收套用，可大大減少廢水的排放，因此，選擇氯化亞砜作為氯化試劑。

2.3 化合物4合成工藝條件的選擇

由3-氯-4，4，5，5，5-五氟戊酸乙酯(化合物3)合成4，4，5，5，5-戊酸乙酯(化合物4)的反應(yīng)是一個加氫脫氯反應(yīng)，反應(yīng)過程中產(chǎn)生氯化氫氣體，因此，該反應(yīng)體系中要加入縛酸劑?？疾炝巳野?、吡啶、碳酸鈉三種傅酸劑及Pd/C和Raney Ni兩種催化劑對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如表4所示。

表4 傅酸劑及催化劑對反應(yīng)的影響

注：化合物3用量20 g。

從表4可以看出使用各種縛酸劑和催化劑進行反應(yīng)，收率均較高，但碳酸鈉與氯化氫反應(yīng)，會產(chǎn)生氣體?？紤]到生產(chǎn)成本(三乙胺較易回收套用)及工業(yè)操作的方便，確定以三乙胺為縛酸劑，以Raney Ni為還原反應(yīng)的催化劑。

2.4 化合物5合成工藝條件的選擇

羧酸酯還原成醇常用的還原體系有以下幾類：①硼烷類化合物；②絡(luò)合金屬氫化物；③Na/CH3OH等[9]?？紤]到生產(chǎn)成本和工業(yè)操作的方便，主要考察了：1)NaBH4+MeOH； 2)硼氫化鈉+各種Lewis酸；3)硼氫化鈉+I2；4)硼烷等還原方法對反應(yīng)的影響。具體的實驗數(shù)據(jù)見表5。

表5 不同還原劑對反應(yīng)收率的影響

注：化合物4的用量為30 g。

從表5可以看出，采用不同的還原方法，化合物5的收率不同，而其中以硼烷(硼氫化鈉與三氟化硼混合生成硼烷)還原的收率最高，為91.6%，故選擇以硼氫化鈉和三氟化硼四氫呋喃溶液(兩者反應(yīng)生成硼烷)作為反應(yīng)的還原劑。

3 結(jié) 論

開發(fā)了一條以五氟丙酸乙酯和乙酸乙酯為原料，經(jīng)克萊森縮合、氯化、氫化和酯基還原四步反應(yīng)合成4，4，5，5，5-五氟戊醇的新工藝，反應(yīng)總收率75.5%，產(chǎn)品純度98.5%。與文獻工藝路線相比，新工藝避免了使用價格較貴、易燃易爆且對環(huán)境有較大危害的五氟碘乙烷、烯丙醇、炔丙醇等原料且不需要較貴重的催化劑，生產(chǎn)成本明顯降低。另外，工藝中用到的大部分溶劑(如：甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氯甲烷等)可實現(xiàn)回收套用，大大減少了“三廢”的排放。采用正交法對克萊森縮合反應(yīng)的研究以及利用硼烷將之還原為醇的反應(yīng)對類似的反應(yīng)具有較高的參考價值。

參 考 文 獻

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