甲狀腺功能減退對妊娠婦女骨代謝及骨密度的影響

姜國良，王萍

(上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201802)

妊娠期間母體會產(chǎn)生一系列的適應(yīng)性生理變化，甲狀腺激素(TH)的需求增大且合成也增多，但部分妊娠婦女可出現(xiàn)臨床或亞臨床甲狀腺功能減退(甲減)。據(jù)報道，妊娠合并甲減的總發(fā)病率約為2.5%，并呈逐年升高的趨勢[1-2]。迄今為止，妊娠合并甲減的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，較為一致的觀點(diǎn)是認(rèn)為可能與甲狀腺本身疾病等原發(fā)性病變或下丘腦-垂體繼發(fā)性病變有關(guān)[3]。目前研究已證實(shí)，甲減將對骨代謝造成嚴(yán)重影響，可導(dǎo)致骨量丟失、骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險[4]，但妊娠期甲減患者與骨代謝紊亂的關(guān)系仍鮮有報道。本研究通過檢測妊娠婦女骨代謝指標(biāo)及特定部位的骨密度(BMD)值，旨在進(jìn)一步探討甲減對妊娠婦女骨代謝及骨密度的影響及相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2014年6月至2016年6月上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院內(nèi)分泌科及婦產(chǎn)科收治的妊娠中期甲減患者作為甲減組，共82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國甲狀腺病學(xué)會制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷與治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，促甲狀腺激素(TSH)>10 mU·L-1；②年齡小于35歲，初次、單胎妊娠；③妊娠周期12～27周。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、下丘腦或垂體病變史，以及嚴(yán)重感染、心肝腎器官功能不全。年齡范圍21～35歲，年齡(26.8±3.7)歲；孕周范圍12～27周，孕周(18.5±2.5)周；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)范圍21.63～27.53 kg·m-2，BMI(23.81±1.60) kg·m-2；空腹血糖范圍5.06～6.75 mmol·L-1，空腹血糖(5.45±0.24) mmol·L-1。同時，選擇本院同期妊娠中期產(chǎn)檢正常的婦女作為對照組，共50例。年齡范圍25～35，年齡(27.8±4.0)歲；孕周范圍12～27周，孕周(17.2±2.3)周；BMI范圍22.15～28.13，BMI(22.36±1.49)kg·m-2；空腹血糖范圍5.27～6.68，空腹血糖(5.37±0.28)mmol·L-1。兩組患者的基本資料比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)上海市嘉定區(qū)南翔醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2檢測方法

1.2.1甲狀腺功能及骨代謝指標(biāo)檢測 入院后，抽取清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，留取上層清液。采用羅氏Mpdular-P800全自動生化儀檢測血鈣、血磷、堿性磷酸酶(ALP)、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(TPⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(CTX-β)等。采用西門子ADVIA Centaur XP全自動發(fā)光分析儀檢測血清中的游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和TSH。所有試劑盒均為原裝配套(生產(chǎn)編號09000324792)。

1.2.2骨密度測量 采用美國Lunar公司生產(chǎn)的Achilles Express跟骨超聲骨密度測定儀，測量跟骨部位的BMD值。判定標(biāo)準(zhǔn)：一個及以上部位BMD值小于骨量峰值的1個標(biāo)準(zhǔn)差則判定為骨量減少，小于2個標(biāo)準(zhǔn)差則判定為骨質(zhì)疏松[6]。

2 結(jié)果

2.1甲減組與對照組患者跟骨部位BMD值及骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較甲減組跟骨部位BMD值較對照組顯著降低，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率則顯著升高，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 甲減組與對照組患者跟骨部位BMD值及骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較

2.2甲減組與對照組患者骨代謝指標(biāo)比較與對照組比較，甲減組血清鈣、ALP明顯降低，磷、TPⅠNP、CTX-β明顯升高，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 甲減組與對照組患者骨代謝指標(biāo)比較

注：Ca為血鈣、P為血磷、ALP為堿性磷酸酶、TPⅠNP為總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽、CTX-β為Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列

2.3骨密度、骨代謝指標(biāo)與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析Pearson線性相關(guān)分析顯示，甲減組與對照組TSH與跟骨部位BMD值及Ca、ALP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與TPⅠNP、CTX-β呈正相關(guān)(P<0.05)，F(xiàn)T3、FT4與跟骨部位BMD值、鈣、ALP呈正相關(guān)(P<0.05)，與TPⅠNP、CTX-β呈負(fù)相關(guān) (P<0.05)。見表3。

表3 骨密度、骨代謝指標(biāo)與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析(r值)

注：跟骨BMD為跟骨骨密度、Ca為血鈣、P為血磷、ALP為堿性磷酸酶、TPⅠNP為總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽、CTX-β為Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列，aP<0.05

3 討論

妊娠期婦女體內(nèi)多種激素水平出現(xiàn)較大改變，妊娠中期是胎兒神經(jīng)發(fā)育和成熟的關(guān)鍵時期，其所需甲狀腺激素均由母體提供[7]。但是由于雌激素、人體絨毛膜促性腺激素(HCG)對下丘腦-垂體的反饋性抑制作用，可能導(dǎo)致部分妊娠婦女的甲狀腺功能超過其生理調(diào)節(jié)范圍，從而罹患臨床或亞臨床甲減等各種甲狀腺疾病，且病情往往較重，嚴(yán)重影響胎兒的正常智力、認(rèn)知功能發(fā)育[8-9]。目前，國內(nèi)外關(guān)于甲減與骨密度、骨代謝之間的關(guān)系仍缺乏大型的流行病學(xué)資料。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，甲減主要通過以下兩個途徑影響骨代謝，造成骨代謝障礙、骨量減少甚至骨質(zhì)疏松。甲狀腺激素對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的刺激作用均有所減弱，骨轉(zhuǎn)化減慢，骨礦化周期延長，使甲減患者功能性成骨細(xì)胞數(shù)目減少，骨細(xì)胞補(bǔ)充速度降低；同時破骨細(xì)胞活性也降低，骨吸收速度減慢，導(dǎo)致低轉(zhuǎn)化型骨質(zhì)疏松[10]。

骨骼重建涉及成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成、破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收兩個重要過程，骨代謝指標(biāo)能夠靈敏、準(zhǔn)確地反映短期骨轉(zhuǎn)換與骨代謝情況，其中血清Ca、P、ALP、TPⅠNP、CTX-β等在多種骨代謝疾病的診斷與療效評估中均具有良好的參考價值[11]?，F(xiàn)研究表明，妊娠婦女的BMD會出現(xiàn)不同程度的降低，且隨著孕周的增加呈明顯下降趨勢[12]。此外，受孕期反應(yīng)的影響，鈣的攝入減少，隨著血容量的擴(kuò)大，腎小球?yàn)V過率的增加，母體血鈣水平可能有所下降。本研究結(jié)果顯示，甲減組跟骨部位BMD值均較對照組顯著降低(P<0.05)，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率則顯著升高 (P<0.05)，再次證實(shí)了甲減與BMD之間的關(guān)系，同時甲減組血清骨代謝指標(biāo)出現(xiàn)明顯異常改變，鈣、ALP明顯降低(P<0.05)，磷、TPⅠNP、CTX-β明顯升高(P<0.05)，提示甲減可能造成妊娠婦女骨轉(zhuǎn)換增加，骨量丟失加速，進(jìn)一步加劇其骨代謝功能紊亂。

甲減患者的血清TSH水平降低，F(xiàn)T3、FT4 水平降低，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，甲減組與對照組TSH與跟骨部位BMD值及鈣、ALP呈負(fù)相關(guān) (P<0.05)，與TPⅠNP、CTX-β呈正相關(guān)(P<0.05)；而FT3、FT4則相反，與跟骨部位BMD值及Ca、ALP呈正相關(guān)(P<0.05)，與TPⅠNP、CTX-β呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。由此可見，甲減與骨代謝之間存在一定內(nèi)在聯(lián)系，妊娠婦女患者破骨細(xì)胞功能明顯增強(qiáng)，且伴隨著成骨細(xì)胞活性增高，更容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[13-14]。梁利波等[15]研究發(fā)現(xiàn)，TSH結(jié)合前成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞上的TSH受體后發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞生成的作用，減弱溶骨過程，從而導(dǎo)致血清游離鈣降低、血磷升高。

綜上所述，妊娠合并甲減可對母嬰結(jié)局產(chǎn)生嚴(yán)重的危害，而甲減可影響骨代謝，導(dǎo)致骨量丟失、骨折風(fēng)險增加。因此，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對妊娠婦女的甲狀腺功能篩查，尤其是妊娠早、中期檢查TSH等常規(guī)指標(biāo)，并給予骨代謝相關(guān)檢查，做到早期診斷、早期處理。但妊娠婦女骨代謝的影響因素較多，其確切作用機(jī)制尚待進(jìn)一步探索。

[1] 王婷婷，馬楠，劉佳佳，等.妊娠期甲狀腺疾病診斷及治療的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(16):3180-3182.

[2] 張德園，鐘興，潘天榮.妊娠期糖尿病合并甲狀腺功能減退癥47例臨床分析[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(4):679-681.

[3] 秦珂，趙文博，張林波，等.妊娠合并甲狀腺功能減退癥的研究新進(jìn)展[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2016，25(10):766-769.

[4] 馬文杰，易茜璐.甲狀腺疾病與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究進(jìn)展[J].復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012,39(4):418-421,432.

[5] STAGNARO-GREEN A，ABALOVICH M，ALEXANDER E，et al． Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid，2011,21(10):1081-1125.

[6] 何濤，楊定焯，劉忠厚.骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2010,16(2):151-156,104.

[7] 喬僑,石禮紅,包姿萍.左旋甲狀腺素對妊娠合并甲狀腺功能減退患者妊娠結(jié)局的影響[J].安徽醫(yī)藥,2017,21(9)：1709-1711.

[8] RAMPRASAD M，BHATTACHARYYA SS，BHATTACHARYYA A.Thyroid disorders in pregnancy[J].Indian J Endocrinol Metab，2012,16(Suppl 2):S167-170.

[9] 史良鳳，張進(jìn)安.甲狀腺功能減退癥篩查的共識與分歧[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2014，34(4)：321-324.

[10] 鄒冬冬，溫艷麗，趙楠，等.妊娠前半期甲狀腺功能減退癥的臨床流行病學(xué)調(diào)查[J].中國婦幼保健,2013,28(33):5512-5515.

[11] FERREIRA A，ALHO I，CASIMIRO S，et al． Bone remodeling markers and bone metastases：From cancer research to clinical implications[J].Bonekey Rep，2015,4(8):668-674.

[12] 董春麗，王樹云，王俊婷.妊娠女性超聲骨密度和骨代謝的臨床研究[J].河北醫(yī)藥,2015,37(12):1800-1802.

[13] CLEARY-GOLDMAN J，MALONE FD，LAMBERT-MESSERLIAN G，et al.Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome[J].Obstet Gynecol，2008,112(1):85-92.

[14] MANNISTO T，MENDOLA P，GREWAL J，et al.Thyroid diseases and adverse pregnancy outcomes in a contemporary US cohort [J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98(7)：2725-2733.

[15] 梁利波，呂瑞雪，黃亨建，等.血清TSH和FT4二維復(fù)合參考區(qū)間在亞臨床甲狀腺功能減退診斷中的應(yīng)用[J].四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2014，45(2)：278-280.