伊維菌素在不同動(dòng)物中安全性、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的差異性研究進(jìn)展

邢一丹，蔡云鵬，張亞峰，熊 丹，楊世壯，潘保良*

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193；2.河北威遠(yuǎn)動(dòng)物藥業(yè)有限公司，石家莊 052165)

愛比菌素(Abamectin,ABA，國(guó)內(nèi)常稱之為阿維菌素)是從阿佛曼鏈霉菌(Streptomycesavermitilis)的發(fā)酵產(chǎn)物中提取的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，伊維菌素(Ivermectin,IVM)為ABA的雙氫衍生物。由于具有廣譜、高效、使用安全、與其他抗寄生蟲藥物無交叉耐藥性等突出特點(diǎn)，IVM被廣泛應(yīng)用于畜禽線蟲病和外寄生蟲病的防治。1981年IVM成功上市后，迅速占領(lǐng)了全球抗寄生蟲獸藥的大部分市場(chǎng)，2年時(shí)間成為市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者并一直保持這一地位。在剛上市的5年內(nèi)，IVM成功在46個(gè)國(guó)家注冊(cè)，治療約3.2億頭牛，1.51億只羊，2100萬(wàn)匹馬和570萬(wàn)頭豬[1]。盡管IVM有良好的動(dòng)物適用性，被廣泛應(yīng)用于豬、牛、羊、犬、貓、兔等多種動(dòng)物，但I(xiàn)VM在不同動(dòng)物中的安全性、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征不盡相同，對(duì)其安全有效地使用有著重要的影響。目前這方面的研究很少，本文就IVM在不同動(dòng)物中的安全性、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)差異作如下綜述。

1 安全性

IVM主要是通過促進(jìn)γ-氨基丁酸(GABA)的產(chǎn)生來阻斷神經(jīng)信號(hào)傳遞，并且打開由谷氨酸控制的氯離子(Cl-)通路，增加神經(jīng)膜對(duì)Cl-的通透性，從而使神經(jīng)信號(hào)的傳遞受到阻礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)麻痹，肌肉細(xì)胞失去收縮能力而使蟲體死亡[2]。哺乳動(dòng)物外周神經(jīng)的傳遞介質(zhì)是乙酰膽堿，所以不受IVM影響；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受GABA調(diào)節(jié)，但是哺乳動(dòng)物的血腦屏障可以阻遏IVM的進(jìn)入，因此，IVM對(duì)大多數(shù)哺乳動(dòng)物的安全系數(shù)較高。但是，對(duì)血腦屏障發(fā)育不全的幼畜或存在血腦屏障缺陷的動(dòng)物而言，IVM可能會(huì)引起明顯的毒副反應(yīng)。

在大多數(shù)成年哺乳動(dòng)物中，IVM有較寬的安全范圍。對(duì)于大多數(shù)家畜而言，IVM口服、皮下注射的推薦劑量為0.2 mg/kg(豬：0.3 mg/kg)、澆潑給藥的推薦劑量為0.5 mg/kg。給牛皮下注射6.0 mg/kg(推薦劑量的30倍)的IVM，只是出現(xiàn)較輕的毒副反應(yīng)；而以推薦劑量的40倍給藥，才發(fā)生明顯的中毒反應(yīng)和死亡。犬口服5.0 mg/kg(推薦劑量的25倍)的IVM，出現(xiàn)瞳孔散大和震顫，但是不會(huì)死亡。按3.0 mg/kg的劑量給馬注射IVM(15倍推薦劑量)，可出現(xiàn)散瞳現(xiàn)象；以推薦劑量的60倍給藥，毒性癥狀更加明顯，但是也未引起死亡。據(jù)王衛(wèi)明報(bào)道[3]，波爾山羊種公羊第一次超10倍量注射蟲克星(有效成分為IVM)并未引起發(fā)病，而時(shí)隔8 d后第二次注射才引起蓄積中毒。IVM對(duì)胎兒也有較好的安全性。用IVM給懷孕的實(shí)驗(yàn)室嚙齒類動(dòng)物用藥，只有當(dāng)母體在或者接近中毒劑量時(shí)，才導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，但并無證據(jù)表明懷孕動(dòng)物的治療劑量需要高于推薦劑量[4]。以上數(shù)據(jù)充分說明IVM的安全范圍較大，為IVM的廣泛使用提供安全保證。雖然IVM的安全性很高，但是在實(shí)際應(yīng)用中，由于誤用劑量或是忽略了有些動(dòng)物對(duì)IVM比較敏感的情況，也會(huì)出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。IVM中毒的臨床癥狀是瞳孔散大，精神沉郁，共濟(jì)失調(diào)，癱臥在地，最后導(dǎo)致死亡。IVM中毒沒有特效解毒藥，如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并采取對(duì)癥治療措施可緩解中毒癥狀，甚至解救成功。

有些動(dòng)物對(duì)IVM的耐受性不高，在臨床中要慎重使用。馬肌內(nèi)注射IVM，常常發(fā)生嚴(yán)重的局部反應(yīng)，甚至引起組織壞死；皮下注射IVM后，可在皮下出現(xiàn)明顯的腫脹，導(dǎo)致藥物吸收減慢。由于存在這種局部反應(yīng)，一般不給馬注射IVM，多用糊劑經(jīng)口給藥。幼畜的血腦屏障發(fā)育不完善，因此，對(duì)IVM更加敏感，容易出現(xiàn)中毒反應(yīng)，如果哺乳母豬高劑量使用IVM時(shí)，可能引起哺乳仔豬中毒。此外，具有血腦屏障缺陷的動(dòng)物都應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用IVM。某些品種的牧羊犬對(duì)IVM較為敏感，例如柯利犬、蘇格蘭牧羊犬、阿富汗獵犬、喜樂蒂牧羊犬等，尤其柯利犬更是高度敏感，其耐受量?jī)H為50 μg/kg。這是由于柯利犬的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏P-糖蛋白或P-糖蛋白功能缺陷，而P-糖蛋白可作為跨膜外排泵限制藥物進(jìn)入腦組織，從而保護(hù)動(dòng)物免受IVM的神經(jīng)毒性侵害[5]。IVM可穿過龜?shù)难X屏障，常常引起嚴(yán)重的后果[6]。

除了上述由于動(dòng)物自身因素造成的IVM毒副反應(yīng)外，用IVM治療某些寄生蟲時(shí)，也可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。向感染微絲蚴的變色龍注射0.2 mg/kg的IVM，IVM可殺死血液中的微絲蚴，死亡的微絲蚴釋放出內(nèi)毒素，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，不推薦IVM治療感染微絲蚴的變色龍[7]。在另一項(xiàng)科研試驗(yàn)中，給食蟹猴單劑量0.2 mg/kg的IVM來防治體內(nèi)線蟲，17 d后在常規(guī)吸入麻醉并植入股骨導(dǎo)管2 h后，食蟹猴死亡。解剖發(fā)現(xiàn)食蟹猴有嚴(yán)重的肺出血和斑塊狀隆起，并在肺血管和肺、心包膜等其他重要組織的纖維囊腫中找到了絲蟲。這可能是由于IVM殺死的絲蟲形成寄生栓塞，這些寄生栓塞引起肺梗死和炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p害肺功能，導(dǎo)致其在麻醉后死亡[8]。在成都的大熊貓繁育研究基地，有3只圈養(yǎng)的大熊貓按照正常劑量口服IVM，進(jìn)行體內(nèi)外寄生蟲病的常規(guī)預(yù)防，突然發(fā)生中毒性休克反應(yīng)，臨床癥狀與常規(guī)的IVM中毒癥狀不同，這3只大熊貓都表現(xiàn)為瞳孔縮小，搶救后休克癥狀完全解除。研究人員已經(jīng)證明大熊貓不存在類似柯利犬的多藥拮抗蛋白(MDR)基因缺陷，從而排除了大熊貓因血腦屏障缺陷中毒的可能性。經(jīng)深入分析，研究者推測(cè)IVM引起大熊貓休克的可能原因是大熊貓?jiān)谑褂肐VM前已經(jīng)感染某種絲蟲，該寄生蟲蟲體或者蟲體產(chǎn)生的微絲蚴已經(jīng)移行到重要器官，IVM治療時(shí)引起蟲體或微絲蚴的突然大量死亡，導(dǎo)致大熊貓機(jī)體突然出現(xiàn)一種與死亡蟲體或者微絲蚴相關(guān)的過敏性休克反應(yīng)[9]。以上三則病例提示，IVM殺蟲效果較快，在使用IVM治療感染絲蟲或微絲蚴的動(dòng)物時(shí)，應(yīng)該考慮被殺死的蟲體會(huì)堵塞重要組織器官這一情況，否則容易引起嚴(yán)重的后果。

2 藥效學(xué)

IVM抗蟲譜極廣，對(duì)不同動(dòng)物的絕大多數(shù)線蟲和體外寄生的節(jié)肢動(dòng)物均有很強(qiáng)的驅(qū)殺作用。由于吸蟲、絳蟲、細(xì)菌、放線菌等不以GABA為神經(jīng)遞質(zhì)，而且缺少受谷氨酸控制的Cl-通道，所以IVM對(duì)其無效。IVM不僅抗蟲譜廣，動(dòng)物的適用范圍也比較大。IVM可用于家畜、家禽和寵物，也可用于野生動(dòng)物，魚類等。

在牛、羊、豬等家畜中，IVM對(duì)絕大多數(shù)線蟲和外寄生蟲有很好的療效。例如對(duì)牛、羊血矛線蟲、奧斯特線蟲、毛圓線蟲、古柏線蟲和食道口線蟲等胃腸道蠕蟲成蟲，單劑量0.2 mg/kg口服或注射給藥，驅(qū)蟲率可達(dá)98%～100%。IVM對(duì)牛羊的血虱、疥螨、癢螨和蜱等體外寄生蟲也有較好的驅(qū)除效果[10]。山羊皮下注射IVM注射液，14 d胃腸道線蟲卵全部轉(zhuǎn)陰，3周后驅(qū)蟲效果逐漸減弱[11]。IVM對(duì)豬蛔蟲幼蟲轉(zhuǎn)陰率和減蟲率均在90%以上，成蟲蟲卵減少率可達(dá)100%[12]。用0.5 mg/kg的IVM對(duì)豬進(jìn)行皮下注射驅(qū)除有齒冠尾線蟲，可持效61 d[10]。

與家畜相比，IVM在家禽中的應(yīng)用相對(duì)較少。內(nèi)服或皮下注射0.2～0.3 mg/kg劑量的IVM對(duì)家禽線蟲如雞蛔蟲和封閉毛細(xì)線蟲以及家禽膝螨(突變膝螨)等均有高效。IVM雖然對(duì)雞皮刺螨有效，但持效期短，且有效劑量接近中毒劑量，因此，難以在雞場(chǎng)中使用。IVM對(duì)雞異刺線蟲無效[13]。

在寵物中，犬單次口服25 μg/kg的IVM，犬鉤蟲的蟲卵減少率、驅(qū)蟲率和治愈率均達(dá)到100%[14]。此外，IVM對(duì)犬弓首蛔蟲成蟲及第四期幼蟲、犬鞭蟲、毛細(xì)線蟲、奧氏奧斯特線蟲和腸道糞類圓線蟲等都有極佳的驅(qū)除效果。IVM對(duì)犬、貓的節(jié)肢動(dòng)物感染也有不錯(cuò)的效果，如耳螨和疥螨。按0.3 mg/kg的劑量給藥，可控制姬螯螨感染[13]。

相對(duì)于以上家畜而言，IVM在野生動(dòng)物上的研究少得多，抗蟲譜也需要進(jìn)一步確認(rèn)。向刺猬注射0.2 mg/kg的IVM[15]，可以100%有效地抵抗肺線蟲的感染，但是，在兩個(gè)月后用0.4 mg/kg的劑量進(jìn)行二次治療，毛細(xì)線蟲卻沒有得到控制。實(shí)驗(yàn)證明，IVM對(duì)浣熊的毛細(xì)線蟲與泡翼線蟲有效[16]。用0.2 mg/kg的IVM治療感染鉤蟲的豹子[17]，治療后的第七天糞便檢查EPG為0，說明IVM對(duì)豹子的鉤蟲十分有效。

在魚類方面，IVM能驅(qū)殺魚體或鰓上寄生的中華鳋、錨頭鳋、車輪蟲、指環(huán)蟲、線蟲幼體等寄生蟲[18]。Samaee曾測(cè)試IVM在感染毛細(xì)線蟲的斑馬魚中的療效[19]，確定在兩次給藥(一天兩次)后消除感染，并與其他驅(qū)蟲劑進(jìn)行比較，表明IVM的治療效果最好。

雖然IVM對(duì)于大部分動(dòng)物都有較高的療效，但是也有一些例外。Cripps等對(duì)澳大利亞自由放養(yǎng)的東部灰色袋鼠用IVM(sc，200 μg/kg)和阿苯噠唑(po，3.8 mg/kg)進(jìn)行了三次田間療效實(shí)驗(yàn)[20]。結(jié)果表明，IVM的藥效低，糞便卵數(shù)(FEC)只降低了28%。在阿苯達(dá)唑治療后，F(xiàn)EC減少100%。IVM對(duì)袋鼠的圓線蟲的藥效遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于已經(jīng)報(bào)道過的食草動(dòng)物。這在一定程度上可能是受到宿主的藥物代謝的影響，也可能是由于感染東部灰色袋鼠的線蟲對(duì)IVM的敏感性較低。GL D'Alterio等曾報(bào)道IVM在治療自然感染足螨病的羊駝失敗的案例[21]。IVM按照0.4 mg/kg的劑量在14 d內(nèi)分三次皮下給藥，用螨蟲數(shù)量和皮膚的病變積分評(píng)價(jià)，結(jié)果僅在第7天發(fā)現(xiàn)螨蟲數(shù)量有明顯下降，之后螨蟲數(shù)量再次增加并且持續(xù)在較高的水平。韓嬌嬌等也報(bào)道了用0.2 mg/kg劑量的IVM治療羊駝疥螨防治失敗的病例[22]，發(fā)現(xiàn)IVM在羊駝體內(nèi)吸收差、代謝快，這與羊駝特殊的生理特征有關(guān)。

寄生蟲的抗藥性是影響IVM臨床應(yīng)用效果另一重要因素。近年來，隨著臨床應(yīng)用中IVM的大量使用，在不少動(dòng)物身上都發(fā)現(xiàn)了IVM的抗性蟲株，導(dǎo)致IVM的臨床藥效大大降低。2010年，RA Gillespie等測(cè)試評(píng)估了美國(guó)的兩個(gè)美洲駝農(nóng)場(chǎng)和一個(gè)羊駝農(nóng)場(chǎng)的驅(qū)蟲抵抗力[23]，根據(jù)世界獸醫(yī)寄生蟲學(xué)進(jìn)展評(píng)估(WAAVP)指南的指導(dǎo)原則，確定美洲駝和羊駝的胃腸道線蟲存在對(duì)IVM的抗性。2013年，給9匹感染尖尾線蟲的二十月齡的小馬服用劑量為0.4 mg/kg的IVM，有6匹馬在治療后檢測(cè)出馬尖尾線蟲成蟲[24]。這是歐洲第一個(gè)在馬尖尾線蟲中表現(xiàn)出驅(qū)蟲抵抗力的研究。2016年，對(duì)新西蘭的牛場(chǎng)進(jìn)行常規(guī)抗蠕蟲效力測(cè)試[25]，證實(shí)新西蘭的牛中存在具有抗IVM的奧斯特線蟲，在一些分離物中可能存在對(duì)IVM和阿苯達(dá)唑的雙重抗性，這是首次在新西蘭的牛中確認(rèn)具有大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗性的奧斯特線蟲。2017年，有研究測(cè)試了犬血紅扇頭蜱對(duì)IVM的易感性[26]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有10個(gè)蜱群(66.7%)對(duì)IVM具有抗性，這是世界上第一次報(bào)告血紅扇頭蜱在犬中出現(xiàn)IVM抗性。隨著IVM越來越多地使用，抗性種群可能會(huì)越來越多，抗藥性對(duì)IVM臨床藥效的影響，值得關(guān)注。

3 藥代動(dòng)力學(xué)

不論何種給藥途徑，在何動(dòng)物體內(nèi)，IVM主要通過糞便消除，占所給劑量的90%，其中尿液的排泄小于2%，也可通過膽汁排泄。乳牛、綿羊和山羊還可通過乳腺排泄，而這種排泄與IVM的高親脂性有關(guān)[5]。有研究表明，給母羊皮下注射IVM，乳汁中的藥物濃度與血藥濃度相近[27]。Bogan等報(bào)道了給母羊內(nèi)服0.2 mg/kg的IVM后，羔羊通過乳汁可以獲得4%的藥物含量[28]。

IVM在體內(nèi)只有小部分能夠代謝，大部分以原藥形式排出，因此，在IVM藥代動(dòng)力學(xué)和殘留試驗(yàn)中，一般以IVM原形作為檢測(cè)的靶標(biāo)物質(zhì)。肝臟和脂肪是IVM在體內(nèi)代謝的兩個(gè)主要場(chǎng)所，也是藥物分布濃度最高，消除速度最慢的2種組織。與脂肪中的代謝不同，肝臟的代謝產(chǎn)物極性比母藥略有增強(qiáng)，肝代謝物被脂肪酸酯化，并作為非極性體儲(chǔ)存在脂肪中，在牛和羊的脂肪組織中可發(fā)現(xiàn)極性較小的代謝物。但是，豬的肝代謝缺乏伯羥基官能團(tuán)，并且不利于底物的酯化，所以，在豬體內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)這種非極性代謝物。反芻動(dòng)物與單胃動(dòng)物的代謝產(chǎn)物不完全相同，牛、綿羊和大鼠的主要代謝產(chǎn)物是24-羥甲基-22,23雙氫阿維菌素B1a及其單糖以及B1b同類物；豬體內(nèi)代謝產(chǎn)物為 22,23雙氫阿維菌素B1a和B1b的3'-o -脫甲基衍生物[29]。

IVM在不同種屬動(dòng)物中的藥代動(dòng)力學(xué)特征既有一些共性，也呈現(xiàn)出一些種屬，甚至個(gè)體差異。IVM在不同種屬動(dòng)物內(nèi)的分布較為廣泛,表現(xiàn)為表觀分布容積比較大，在牛、羊、豬、犬體內(nèi)的表觀分布容積分別為0.45～2.4、4.6、4.0、2.4 L/kg。IVM在動(dòng)物中消除緩慢，持效期較長(zhǎng)。牛皮下給藥，消除半衰期可達(dá)4 d，平均滯留時(shí)間為5.6 d[30]。當(dāng)血漿濃度達(dá)到0.5～1.0 ng/mL就可驅(qū)除牛體內(nèi)的大部分的胃腸道線蟲和肺線蟲，給牛一次皮下注射0.2 mg/kg的IVM，持效期可達(dá)十天以上?？诜蘒VM，馬的平均滯留時(shí)間(MRT)為4.2 d，但是驢的MRT相對(duì)更長(zhǎng),達(dá)到6.5 d，且IVM在驢體內(nèi)消除較慢，半衰期為7.4 d[31-32]。IVM在犬體內(nèi)吸收很快，皮下注射0.3 mg/kg,血漿藥物濃度1.33 d即可達(dá)峰，消除半衰期4.96 d[33]。兔的消除半衰期比犬更短，僅有1.5 d[34]。

動(dòng)物的生理狀態(tài)，特別是體脂豐富程度，對(duì)IVM的藥代動(dòng)力學(xué)特征有明顯影響。羊的脂肪比牛多，因此，與牛相比，羊的表觀分布容積大，血漿濃度低。同時(shí)IVM微乳制劑皮下給藥，綿羊的達(dá)峰濃度僅是牛的一半，但是達(dá)峰時(shí)間卻比?？欤珹UC也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于牛[35-36]。豬的脂肪較多，IVM在豬體內(nèi)分布較廣，消除時(shí)間更長(zhǎng)。但是，豬的體型差別較大，脂肪量也有很大的不同，所以，豬的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異比較明顯。脂肪含量高的豬藥物吸收更慢，可利用率更高，其血漿水平在18 d內(nèi)一直保持在2 ng/mL以上，而脂肪含量低的豬僅保持至11 d[37]，表明IVM在高脂肪的豬中持效時(shí)間更長(zhǎng)。即使都屬于羊亞科，IVM在山羊和綿羊體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征也不盡相同；另外劑型對(duì)IVM在動(dòng)物中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也有重要影響(表1)。韓嬌嬌給山羊和綿羊皮下注射IVM固體分散體混懸注射劑[27]，綿羊的Cmax和AUC分別是山羊的1.49倍和1.11倍，而且綿羊的藥物消除速度更慢，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥量更多。朱曉娟和孫博分別做了IVM脂質(zhì)體在山羊和綿羊上的研究[38-39]，對(duì)比二人的結(jié)果，可也得出綿羊的Cmax比山羊更高，Tmax更短，這與韓嬌嬌的結(jié)果相近。以上事例說明，IVM新劑型在藥代特征上有了明顯的改良，但是，不管藥物劑型如何改變，在同種劑型相同劑量的情況下，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果的種屬差異的趨勢(shì)是一定的，其中的差異大體與傳統(tǒng)劑型的規(guī)律相同。

表1 IVM不同劑型在不同動(dòng)物中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab 1 Pharmacokinetic Parameters of Different Formulations of IVM in Different Animals

Cmax為最大藥物濃度，Tmax為到達(dá)最大藥物濃度的時(shí)間，AUC為藥時(shí)曲線下面積，t1/2為消除半衰期，MRT為藥物平均滯留時(shí)間。F:表示高脂肪含量；T:表示低脂肪含量

動(dòng)物行為可能會(huì)影響IVM某些制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征。如牛、兔有舔舐的行為，當(dāng)給?；虮巢繚矟奍VM時(shí)，一部分藥物可通過舔舐，經(jīng)口進(jìn)入體內(nèi)，雖可提高藥物的生物利用度，但可能會(huì)縮短藥物持效期，加大藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的個(gè)體差異，導(dǎo)致群體的療效不均。

4 展 望

對(duì)于大多數(shù)動(dòng)物來說，IVM的安全性較高，但是有些動(dòng)物由于血腦屏障發(fā)育不全(如幼畜)、血腦屏障存在缺陷(如柯利犬)等原因，對(duì)IVM較為敏感，給這些動(dòng)物使用IVM要慎重。除自身因素外，應(yīng)當(dāng)考慮寄生蟲感染對(duì)IVM使用安全性的影響，尤其在治療感染絲蟲或微絲蚴的動(dòng)物時(shí)，需要考慮被IVM殺死的蟲體可能對(duì)動(dòng)物健康產(chǎn)生的嚴(yán)重后果。不同動(dòng)物對(duì)IVM的敏感性、耐受性等有較大差異，明確藥物在動(dòng)物中的安全范圍，才能最大限度地確保用藥安全。目前IVM的安全性評(píng)價(jià)并未涉及所有動(dòng)物，相信隨著未來更深入的研究，IVM在各種動(dòng)物中的的安全范圍將會(huì)進(jìn)一步完善和確定，IVM的使用也會(huì)更加廣泛。

IVM抗蟲譜雖廣，但是也有局限性，只有在抗蟲譜內(nèi)科學(xué)用藥才能獲得預(yù)期療效。IVM在臨床中應(yīng)用廣泛，然而臨床獸醫(yī)的水平參差不齊，濫用IVM現(xiàn)象十分嚴(yán)重，會(huì)加速抗藥蟲株的產(chǎn)生，導(dǎo)致防治失敗。近年來，已經(jīng)在不同動(dòng)物中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)IVM的抗性蟲株，這需要引起足夠的重視，一旦抗性蟲株傳播開來，將對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)產(chǎn)生難以估計(jì)的危害。

藥代動(dòng)力學(xué)可以定量研究藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝規(guī)律，是合理開發(fā)藥物、制定臨床用藥方案必不可少的研究?jī)?nèi)容。IVM是一種親脂性較高的藥物，動(dòng)物體內(nèi)的脂肪可以作為IVM的藥物儲(chǔ)庫(kù)，其藥代動(dòng)力學(xué)具有較大的表觀分布容積和較為緩慢的消除過程。但是，不同的動(dòng)物的生理特征不同(特別是脂肪含量不同)，藥代動(dòng)力學(xué)就會(huì)表現(xiàn)一定的差異。同時(shí)，也需考慮動(dòng)物行為、藥物劑型對(duì)IVM藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響。因此，在給不同動(dòng)物使用IVM時(shí)，需要根據(jù)IVM在其體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，制定最合適的用藥方案，確保動(dòng)物安全并達(dá)到最佳防治效果。

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