槐杞黃顆粒輔助治療非急性發(fā)作期哮喘患兒的療效評價

鄒 飛，程志華，張玉影，馬 可

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科，吉林 長春 130021；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院血管外科，吉林 長春 130021；3.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)教研室，吉林 長春 130021)

支氣管哮喘簡稱哮喘，中醫(yī)又稱氣喘，是常見的氣道慢性炎癥疾病，臨床癥狀表現(xiàn)為喘息、咳嗽、胸腔緊迫和呼吸困難等。哮喘是基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，目前無法根治，只能控制病情。目前全球兒童哮喘發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[1]，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，同時給家屬帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何提高該病的療效已經(jīng)成為臨床研究的重點。吉林大學(xué)第一醫(yī)院對非急性發(fā)作期哮喘患兒常規(guī)采用霧化吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)及口服孟魯司特鈉(montelukast,MK)進(jìn)行治療，已取得一定療效，但療效有限。近年來槐杞黃顆粒(Huaiqihuang Granules,H)在哮喘和反復(fù)呼吸道感染的治療中已有應(yīng)用?；辫近S顆粒的主要成分是槐耳菌質(zhì)和枸杞子，槐耳菌質(zhì)的主要生物活性物質(zhì)是槐耳多糖蛋白，具有抗炎、抗過敏、改善微循環(huán)、促進(jìn)組織修復(fù)和調(diào)節(jié)免疫等作用[2-3]；枸杞子含有枸杞多糖，能促進(jìn)脾臟T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)γ干擾素(IFN-γ)基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫功能[4-6]， 但是槐杞黃顆粒輔助控制非急性發(fā)作期哮喘(慢性持續(xù)期及臨床緩解期)患兒的療效尚無定論。本研究探討槐杞黃顆粒對非急性發(fā)作期哮喘患兒的癥狀改善、肺功能及免疫指標(biāo)等影響，旨在為哮喘患兒的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 ①納入標(biāo)準(zhǔn)：在吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科門診就診并被診斷為慢性持續(xù)期和臨床緩解期哮喘患兒(中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛型)，年齡5～14歲，患兒父母或其他法定監(jiān)護(hù)人同意參加本研究并簽署知情同意書。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)呼吸學(xué)組2016年3月30日)以及2016年《GINA哮喘指南》。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：不同意參與本研究；急性發(fā)作期哮喘患兒；由其他疾病引起喘息的患兒；并發(fā)其他系統(tǒng)疾病者，如嚴(yán)重營養(yǎng)不良、重癥肺炎、佝僂病、消耗性疾病及其他器官系統(tǒng)原發(fā)疾?。贿^去1年內(nèi)使用免疫調(diào)節(jié)劑或相關(guān)中藥治療的患兒；對該中藥已知成分過敏的患兒；不能配合治療的患兒。剔除標(biāo)準(zhǔn)：不能按規(guī)定用藥，未完成療程而中斷治療者，受試者依從性差或資料不全影響療效判斷者，自行退出或失訪。

1.2 患兒分組和治療方案 本研究方案獲得吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。2016年6月—2017年5月共180例患兒符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)并同意參加本研究。采用前瞻性加載試驗設(shè)計，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分成常規(guī)治療組(n=88)和槐杞黃顆粒治療組(n=92)。常規(guī)治療組患兒常規(guī)吸入糖皮質(zhì)激素和口服孟魯司特鈉(ICS+MK組)；槐杞黃顆粒治療組患兒在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒口服(ICS+MK+H組)?；辫近S顆粒(商品名：還爾金；主要成分是槐耳菌質(zhì)、枸杞子及黃精；啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字B20020074)劑量：每次10 g(每袋10 g)，每日2次，早晚口服，療程為3個月。

1.3 2組患兒的觀察指標(biāo) 觀察治療前和治療3個月后患兒哮喘發(fā)作程度指標(biāo)、中醫(yī)證候指標(biāo)、血液免疫功能相關(guān)指標(biāo)和肺功能指標(biāo)的改變情況。

患兒哮喘發(fā)作程度指標(biāo)：根據(jù)呼吸急促(無為0分、偶有發(fā)作為2分、較頻繁為4分、靜坐明顯為6分)、咳嗽(無為0分、輕咳為2分、間斷咳為4分、晝夜頻繁咳嗽為6分)、肺部聽診哮鳴音(無為0分、偶聞及為2分、雙肺散在為4分、雙肺滿布為6分)及急性發(fā)作次數(shù)(無為0分、1次為2分、2次為4分、3次及以上為6分)指標(biāo)對每個患兒進(jìn)行評定。中醫(yī)證候指標(biāo)：參照包宗昭等[7]《臨床診斷及療效判斷的四級加權(quán)評分法》進(jìn)行計分，根據(jù)癥狀體征(無此癥狀體征或原有癥狀體征消失計為0分、偶爾發(fā)生或時間較短計1分、時有發(fā)生或時間較長計2分、經(jīng)常發(fā)生或時間很長計3分)、量的多少(無為0分、量少為1分、量中等為2分、量多為3分)及咳嗽咯痰情況(無咳嗽計0分、間斷或偶發(fā)干咳或痰較少而粘且尚能咳出計1分、干咳連聲或少而粘且用力才能咳出計2分、晝夜干咳無痰或極少而粘且呈痙攣性咳嗽都不易咳出計3分)對每個患兒進(jìn)行評定。血液免疫功能相關(guān)指標(biāo)：采集全部患兒治療前和治療3個月后的晨起空腹靜脈血，檢測血清免疫球蛋白和TBNK細(xì)胞亞群；免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)水平測定采用免疫比濁測定法，TBNK細(xì)胞亞群百分率測定采用流式細(xì)胞術(shù)檢測。肺功能指標(biāo)：記錄患兒治療前和治療3個月后的肺功能檢測結(jié)果，包括呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、第1秒用力呼氣肺活量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)及FEV1/用力潮氣量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)比值。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 選擇2016年6月—2017年5月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科門診就診的非急性期發(fā)作哮喘患兒202例，其中7例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，13例未同意參加研究，2例因其他原因未納入，最終納入了180例患兒進(jìn)行研究。其中，槐杞黃顆粒治療組92例(男性53例，女性39例)，常規(guī)治療組88例(男性51例，女性37例)，分析2組患兒中醫(yī)證候和西醫(yī)臨床療效?；辫近S顆粒治療組中67例檢測血清免疫學(xué)指標(biāo)，49例檢測肺功能；常規(guī)治療組患兒中53例檢測血清免疫學(xué)指標(biāo)，46例檢測肺功能。2組患兒性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療前2組患兒哮喘發(fā)作次數(shù)及程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組支氣管哮喘患兒治療前一般資料

2.2 2組患兒治療前后哮喘急性發(fā)作程度評分 與常規(guī)治療組比較,治療后槐杞黃顆粒治療組患兒哮喘急性發(fā)作程度評分降低(P<0.05)，患兒咳嗽程度減輕，急性發(fā)作次數(shù)減少，肺部聽診哮鳴音減弱，呼吸急促癥狀也有所改善。見表2。

2.3 2組患兒治療前后中醫(yī)證候評分 治療后2組患兒中醫(yī)證侯評分均較治療前降低(P<0.05)?；辫近S顆粒治療組患兒中醫(yī)證候改善方面優(yōu)于常規(guī)治療組，槐杞黃顆粒治療組患兒盜汗及口干喜飲評分降低(P<0.05)，便干/便溏、低熱、咳嗽咯痰、神疲納呆及舌苔白評分明顯降低(P<0.01)。見表3。

2.4 2組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平 檢測67例槐杞黃顆粒治療組患兒及53例常規(guī)治療組患兒治療前后的血清免疫球蛋白水平的結(jié)果顯示：與治療前比較，治療后2組患兒血清IgA、IgG和IgM水平明顯升高(P<0.05)。治療后，槐杞黃顆粒治療組患兒血清IgA、IgM和IgG水平高于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表4。

表2 2組患兒治療前后哮喘急性發(fā)作程度評分

GroupnHeavy breathingscoreCoughingscoreStrange soundscoreOccurrence of asthma scoreICS+MK 88 Before treatment2.90±0.984.20±0.983.30±0.684.40±0.81 After treatment1.80±0.31△2.10±0.22△1.60±0.32△1.90±0.48△ICS+MK+H 92 Before treatment3.00±0.554.00±0.523.10±0.724.20±0.58 After treatment1.70±0.22*△2.00±0.32*△1.50±0.29*△1.80±0.07*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.01vsbefore treatment in the same group.

表3 2組患兒治療前后中醫(yī)證候評分

GroupnScore of TCM syndromeFeverish palms and solesPerspire during sleepLow-grade feverDry mouth with desire for drinkingDry / loose stools ICS+MK 88 Before treatment1.47±0.141.54±0.181.62±0.101.51±0.091.46±0.11 After treatment1.05±0.24△1.01±0.08△0.87±0.14△0.95±0.23△1.00±0.01△ICS+MK+H 92 Before treatment1.46±0.131.54±0.101.64±0.141.50±0.091.44±0.12 After treatment0.99±0.24△0.97±0.18*△0.65±0.02**△0.89±0.18*△0.56±0.08**△GroupnScore of TCM syndromeCough/expectorationSpontaneous perspirationLusterless complexionSpiritlessness/anorexiaWhite tongue fur ICS+MK 88 Before treatment1.50±0.141.40±0.041.55±0.011.64±0.191.53±0.12 After treatment0.97±0.09△1.10±0.08△1.00±0.06△0.98±0.03△0.94±0.02△ICS+MK+H 92 Before treatment1.48±0.091.38±0.111.53±0.101.67±0.081.48±0.09 After treatment0.51±0.07**△1.08±0.08△0.98±0.10△0.42±0.06**△0.48±0.01**△

*P<0.05，**P<0.01vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

表4 2組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平

GroupnIgAIgGIgMICS+MK 53 Before treatment1.38±0.267.56±1.351.23±0.19 After treatment1.54±0.24△8.23±1.07△1.59±0.54△ ICS+MK+H 67 Before treatment1.49±0.227.12±1.021.35±0.33 After treatment1.65±0.30*△8.86±0.57*△1.75±0.31*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

2.5 2組患兒治療前后血清TBNK細(xì)胞亞群百分率 治療后2組患兒T細(xì)胞、Th細(xì)胞和NK細(xì)胞百分率升高(P<0.05)；B細(xì)胞百分率降低(P<0.05)；2組患兒血清Ts細(xì)胞百分率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.6 2組患兒治療前后肺功能指標(biāo) 治療后，槐杞黃顆粒治療組患兒PEF和FEV1/FVC比值高于常規(guī)治療組(P<0.05)，而2組患兒FEV1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患兒治療后PEF、FEV1/FVC均高于治療前(P<0.05)。見表6。

表5 2組患兒治療前后血清TBNK細(xì)胞亞群百分率

GroupnPercentage of cellsT Ts Th NK B ICS+MK 53 Before treatment55.31±3.5825.48±2.6930.18±2.6910.56±2.0918.73±3.44 After treatment60.61±1.69△26.08±0.7932.38±1.09*13.69±1.29△16.05±1.86△ICS+MK+H 67 Before treatment56.27±3.7725.82±3.5429.35±2.9811.15±3.0617.96±2.99 After treatment62.29±2.81*△26.43±1.6433.04±2.19*△14.56±1.68*△15.44±1.39*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

表6 2組患兒治療前后肺功能指標(biāo)

GroupnPEF(V/L)FEV1(V/L)FEV1/FVC(η/%)ICS+MK46 Before treatment135±16 1.18±0.1358.18±16.14 After treatment196±14△1.39±0.21△65.92±11.12△ICS+MK+H 49 Before treatment137±18 1.25±0.3559.82±14.72 After treatment206±19*△1.44±0.35△72.17±15.38*△

*P<0.05vsICS+MK group after treatment;△P<0.05vsbefore treatment in the same group.

3 討 論

哮喘的發(fā)生發(fā)展與人體免疫功能變化有很大關(guān)系，研究[8]顯示Thl/Th2功能失衡和Th2細(xì)胞優(yōu)勢分化是導(dǎo)致哮喘發(fā)病的重要機(jī)制。T淋巴細(xì)胞由功能不同的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞組成，成熟T淋巴細(xì)胞在胸腺遷出，按照功能可分為Th、Tc及Ts，Th細(xì)胞因為其在表面表達(dá)CD4被稱為CD4+細(xì)胞，而Tc和Ts細(xì)胞表面則表達(dá)CD8。T淋巴細(xì)胞的異?；罨⒃鲋澈吞禺愋约?xì)胞因子的釋放在哮喘的慢性炎癥反應(yīng)中起核心作用。研究[9]表明：CD4+淋巴細(xì)胞增多可促進(jìn)機(jī)體免疫力的提高，CD8+淋巴細(xì)胞是抑制性T淋巴細(xì)胞，CD4+/CD8+比值的升高也標(biāo)志著機(jī)體免疫力的整體提高。

槐杞黃顆粒主要通過糾正Thl/Th2的功能失衡而減輕支氣管哮喘的相關(guān)癥狀[10]。應(yīng)用槐杞黃顆粒佐治小兒咳嗽變異性哮喘時，IL-4水平明顯降低，而IFN-γ水平明顯升高，提示槐杞黃顆粒通過不同的干預(yù)途徑影響哮喘的發(fā)病機(jī)制，改善患兒體液和細(xì)胞免疫，調(diào)節(jié)Thl/Th2細(xì)胞免疫平衡，減輕呼吸道炎癥的作用[11]。應(yīng)用槐杞黃顆?？梢蕴岣呗阅I功能衰竭患者細(xì)胞免疫功能，使其血CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值明顯升高，而CD8+水平明顯降低[12]?；辫近S顆?？赏ㄟ^增加急性免疫性血小板減少癥患兒機(jī)體NK細(xì)胞、NK樣T細(xì)胞數(shù)量來增強(qiáng)并平衡固有免疫、細(xì)胞免疫及體液免疫功能[13]。本研究中，槐杞黃顆粒治療組患兒治療后血清T細(xì)胞、Th細(xì)胞及NK細(xì)胞百分率升高，提示槐杞黃可以有效調(diào)節(jié)哮喘患兒非特異免疫及細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)患兒體質(zhì)，減少哮喘發(fā)作次數(shù)。

既往研究[14-15]顯示：槐杞黃對細(xì)胞免疫和體液免疫均具有明顯的調(diào)節(jié)作用。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用槐杞黃顆粒治療小兒哮喘及反復(fù)呼吸道感染不僅能提高臨床療效，且患兒血清免疫球蛋白(IgA和IgG)及免疫因子CD4+、CD3+水平和CD4+/CD8+比值也均較治療前明顯升高[16-18]。本研究中2組患兒治療前后的血清免疫球蛋白水平檢測結(jié)果顯示：治療后槐杞黃顆粒組患兒血清免疫球蛋白IgA、IgM和IgG水平較常規(guī)治療組升高，而B細(xì)胞百分率較常規(guī)治療組降低，提示槐杞黃顆粒能較好地增強(qiáng)哮喘患兒的體液免疫功能，有利于臨床治療及預(yù)后。

中醫(yī)證候是疾病本質(zhì)的反映，研究證候分布規(guī)律可以了解疾病的病因、病機(jī)及病位，為臨床治療提供依據(jù)，把握疾病寒、熱、虛、實的屬性是辯證的關(guān)鍵，支氣管哮喘緩解期以正虛為主，氣虛多見，而哮喘的發(fā)作與肺、脾、腎三臟相關(guān)，中醫(yī)認(rèn)為哮喘患兒體質(zhì)為肺脾腎三臟元氣虧虛，是凝成哮喘伏痰的基礎(chǔ)，故而支氣管哮喘緩解期表現(xiàn)為肺氣虛，如外感風(fēng)邪，痰不化，至痰液內(nèi)結(jié)，邪氣停留于肺部，在治療上應(yīng)當(dāng)以培正固本為主，從而使正氣復(fù)而外邪痰濁毋能再犯[19]，以此減輕哮喘的發(fā)作程度，減少哮喘的發(fā)作次數(shù)。小兒肺臟嬌嫩，脾不足至功能失調(diào)，脾氣虛，進(jìn)而納差便溏，肺氣虛多汗，氣短，咳嗽咯痰，反復(fù)呼吸道感染，槐杞黃顆粒主要功效為益氣養(yǎng)陰，健脾補(bǔ)肺化痰，改善氣陰兩虛。本研究結(jié)果顯示：槐杞黃顆粒組患兒在中醫(yī)證候改善方面明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，治療后患兒便干/便溏、低熱、咳嗽咯痰、神疲納呆及舌苔白組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，盜汗及口干喜飲差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中便干/便溏、咳嗽咯痰、神疲納呆及舌苔白與脾肺氣虛相關(guān)，低熱、盜汗及口干喜飲與肺腎虛相關(guān)性較高，因此槐杞黃顆粒治療緩解期哮喘的重要治療原則是調(diào)節(jié)患兒體質(zhì)，增強(qiáng)御病能力，調(diào)理脾肺腎三臟。激素可以有效控制哮喘的發(fā)生，而中醫(yī)治療可以從患兒的體質(zhì)入手，通過辨證論治，調(diào)整患兒的肺脾腎不足，以此減少哮喘發(fā)作的次數(shù)以及減輕發(fā)作的程度。

肺功能檢查指標(biāo)是判斷氣流受限的重要客觀指標(biāo)，F(xiàn)VC是反映氣道阻塞的參數(shù)之一，哮喘患者由于支氣管收縮，黏膜滲出及水腫使氣道阻塞，因而使氣流量及用力肺活量減少，較正常人呼出相同容量的氣體所需的時間長。PEF、FEV1和FEV1/FVC是反映氣道呼氣期阻力的參數(shù)且與哮喘阻塞的程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并且是評估患者氣道阻塞的嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)，比肺部聽診或患者的自覺癥狀更敏感[20]。本研究采用槐杞黃顆粒輔助治療后，2組患兒PEF和FEV1/FVC比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示槐杞黃顆粒可以抑制哮喘氣道炎癥的發(fā)展過程，改善氣道流速并減輕氣道阻塞。而哮喘緩解期仍存在小氣道平滑肌收縮和小氣道功能受損[21-22]，反映小氣道功能的指標(biāo)需進(jìn)一步完善。

綜上所述，采用槐杞黃顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘不僅能有效改善患兒中醫(yī)征候群中的便干/便溏、低熱、咳嗽咯痰、神疲納呆及舌苔白癥狀，減少哮喘發(fā)作次數(shù)并緩解病情，還能使患兒血清免疫球蛋白(IgA、IgM和IgG)水平及淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞、Th細(xì)胞及NK細(xì)胞)百分率升高，可調(diào)節(jié)患兒免疫功能，具有一定的臨床價值。

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