槐杞黃顆粒治療肝癌的療效及對MMPs/TIMPs的影響

原發(fā)性肝癌(PLC)的發(fā)生是一個復雜的慢性病理過程，肝炎-肝硬化-肝癌被稱為肝癌發(fā)展三部曲，細胞外基質(ECM)合成與降解失衡，纖維組織大量積聚是肝硬化發(fā)展為肝癌的必經階段

。基質金屬蛋白酶(MMPs)與其組織抑制劑(TIMPs)不僅介導對ECM的降解，且可控制腫瘤新生血管形成，影響腫瘤細胞生長，是腫瘤侵襲轉移中重要的調控分子之一

?；辫近S顆粒的主要成分為槐耳菌質，具有抑制血管內皮細胞增殖、調節(jié)機體免疫平衡等功效，目前已被應用于肺癌、胃腸癌等多種腫瘤性疾病中

。本研究旨在通過觀察不同劑量槐杞黃顆粒治療肝癌患者臨床療效及MMPS/TIMPS含量變化，探討槐杞黃顆粒在對肝癌防治中發(fā)揮的作用及其相關機理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2016年12月至2019年12月期間收治的90例肝癌患者的臨床資料，將接受常規(guī)護肝治療者設為肝癌組，接受低劑量槐杞黃顆粒治療患者設為槐杞黃低劑量組，接受高劑量槐杞黃顆粒治療患者設為槐杞黃高劑量組，每組30例，其中肝癌組男14例，女16例，年齡39～70歲，平均(53.7±8.1)歲，肝細胞癌26例，膽管細胞癌4例，臨床分期Ⅱ期11例，Ⅲ期19例，肝癌切除術后復發(fā)9例，介入治療后惡化13例，射頻治療后惡化者5例，保守治療者3例；槐杞黃低劑量組男13例，女17例，年齡40～71歲，平均(54.1±8.4)歲，肝細胞癌24例，膽管細胞癌6例，臨床分期Ⅱ期13例，Ⅲ期17例，肝癌切除術后復發(fā)11例，介入治療后惡化10例，射頻治療后惡化者4例，保守治療者5例；槐杞黃高劑量組男13例，女17例，年齡40～68歲，平均(54.7±7.9)歲，肝細胞癌25例，膽管細胞癌5例，臨床分期Ⅱ期10例，Ⅲ期20例，肝癌切除術后復發(fā)12例，介入治療后惡化14例，射頻治療后惡化者2例，保守治療者2例。三組患者基本資料差異無統計學意義(

>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①符合《PHC診療規(guī)范》診斷標準

。②臨床診斷經兩種以上影像學檢查(上腹部B超、CT或MRI)或肝組織穿刺等確診。

1.3 排除標準 ①合并心臟、肺、腦血管等重大臟器疾病者；②合并其他臟器腫瘤患者；③應用激素、免疫抑制劑患者。

1.4 研究方法 ①肝癌組：予護肝等對癥治療；②槐杞黃低劑量組：在對癥治療上加用槐杞黃顆粒(啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 g，國藥準字B20020074)，每日2次，每次1袋，連續(xù)用藥4周；③槐杞黃高劑量組：對癥治療的基礎上加用槐杞黃顆粒，每日2次，每次2袋，連續(xù)用藥4周。應用全自動生化儀檢測患者血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、甲胎蛋白(AFP)水平，ELISA法檢測血清MMP-2、MMP-9及TIMP-2和TIMP-1水平，按試劑盒說明書操作。

斯里蘭卡的藍寶石有各種各樣的顏色，如無色、淺灰黃色、淺藍色、藍色、綠色等等，藍色藍寶石的顏色較淺，常為淺藍色、灰藍色、天藍色、藍紫色等。斯里蘭卡藍寶石與緬甸藍寶石特點相似，雖然不如克什米爾和緬甸藍寶石漂亮，但是勝在尺寸大些。

1.5 觀察指標及療效評價標準 ①4周后觀察腹痛、腹脹、惡心、尿黃等臨床癥狀改善情況：臨床癥狀消失為顯效，減輕為有效，無變化或加重為無效。②生活質量(KPS)評分：增高>10分為提高，減少>l0分為降低，增高或減少≤10分表示穩(wěn)定。

2.3 臨床療效 見表3?；辫近S高劑量組患者臨床癥狀改善率為80.0%，明顯高于槐杞黃低劑量組患者的53.3%(

<0.05)，且均較肝癌組升高，差異有統計學意義(

<0.05)。

2 結果

肝癌在生物學特征上具備腫瘤局部浸潤和遠處轉移的能力，一方面，在腫瘤生長的過程中，腫瘤細胞能夠分泌大量血管內皮細胞生長因子(VEGF)刺激內皮細胞增殖、遷移，增加毛細血管數量，為腫瘤生長提供豐富的營養(yǎng)和血供，促進腫瘤細胞向周圍組織浸潤，另一方面，腫瘤微環(huán)境中ECM被降解，組織屏障破壞，形成腫瘤細胞運行通道，腫瘤細胞有效逃避機體的免疫監(jiān)視，形成轉移灶。MMPs是一類依賴Ca、Zn等離子作為輔助因子的內肽酶，包括膠原酶、明膠酶、基質溶解酶等6類酶蛋白分子，不僅能降解ECM中的多種膠原蛋白、纖維連接蛋白、彈性蛋白和蛋白聚糖等各種重要組成成分，影響膠原的正常沉積和結構的重塑，促進纖維化進程，導致腫瘤細胞沿基底膜缺損向周圍浸潤，還能通過調節(jié)VEGF受體等影響內皮細胞，刺激腫瘤血管迅速生成，是肝纖維化和各種腫瘤發(fā)生發(fā)展中重要的調控分子之一

。Antonio等

的研究顯示，MMP-9的表達水平在結直腸癌患者中顯著升高，也有研究提示MMP-2的表達與胰腺癌、胃癌的侵襲浸潤有密切關系

。TIMPs是可抑制MMPs的天然活性制劑，其中TIMP-2和TIMP-1主要對MMP-2、MMP-9進行嚴格調控，正常情況下，兩者相互作用共同維持機體內ECM穩(wěn)態(tài)，一旦這種平衡被打破，則會影響腫瘤的發(fā)生、轉移。

404 優(yōu)化選擇性動脈灌注策略在 Stanford A型主動脈夾層全弓置換術中的應用 于 浩，童 光，顏 濤，王曉莉，王曉武，馬 濤，董文鵬，吳路加，張衛(wèi)達

2.4 生活質量(KPS)評分 槐杞黃高劑量組患者用藥前后KPS評分提高8例，穩(wěn)定13例，降低9例，總提高率70.0%；槐杞黃低劑量組用藥前后KPS評分提高6例，穩(wěn)定9例，降低15例，總提高率50.0%；肝癌組KPS評分穩(wěn)定5例，降低25例，總提高率16.7%，槐杞黃高劑量組較槐杞黃低劑量組及肝癌組均有所升高(

<0.05)。

2.2 血清MMP-2、MMP-9、TIMP-2、TIMP-1表達 見表2。肝癌組、槐杞黃低劑量組、槐杞黃高劑量組患者血清MMP-2、MMP-9含量逐漸降低，肝癌組、槐杞黃低劑量組、槐杞黃高劑量組患者血清TIMP-2和TIMP-1含量逐漸升高(

<0.05)，差異有統計學意義。

3 討論

2.1 血清ALT、AST、AFP表達 見表1。肝癌組、槐杞黃低劑量組、槐杞黃高劑量組患者血清ALT、AST、AFP水平逐漸下降，差異有統計學意義(

<0.05)。

Research of urban design guideline for leftover space in urban street of old city

槐杞黃顆粒是由槐耳菌質、枸杞子、黃精為主制成的顆粒劑，其中作為主要成分的槐耳菌質具有抑制腫瘤細胞生長和新生血管形成、調節(jié)機體免疫功能等功效

。在通過槐杞黃清膏低、中、高劑量對抑制大鼠腎間質纖維化的研究中顯示槐杞黃清膏可通過抑制間質肌成纖維細胞增殖和遷移減少肌成纖維細胞聚集發(fā)揮抗纖維化作用，且高劑量槐杞黃組對纖維化進程影響更為顯著

。Li等

指出槐杞黃能通過調節(jié)p-ERK/CHOP信號通路促進足細胞增殖，抑制細胞凋亡，保護足細胞免受損傷，在腎纖維化中發(fā)揮重要作用。也有學者發(fā)現，槐耳能通過抑制MMP-9使乳腺癌患者MCF-7細胞的遷移和侵襲力明顯下降，將槐耳顆粒輔助化療聯合治療，患者總生存率明顯提高，預后顯著改善

。另枸杞子補肝明目，可促進肝損傷的修復和肝細胞再生；黃精補氣而兼潤養(yǎng)，抗疲勞抗氧化，發(fā)揮益氣滋陰之功效。

由圖5可見，EM斷路器內部觸點導體與外殼金屬部分的熱點溫度隨負載電流的增大而增大，由于導體為熱源，其熱點溫度均高于外殼。負荷電流小于10 A時，外殼與觸頭的溫升變化不明顯，隨負荷電流增大，觸頭與外殼熱點的溫升逐漸增高，且增幅逐漸加大。在負荷電流為80 A時：FEM模型求得的導體熱點溫升是23.0 ℃，外殼溫升是11.6 ℃，計算時間為20.5 s；所提熱通道法求得的導體熱點溫升是25.0 ℃，外殼熱點溫升是12.3 ℃，計算時間為17.1 s，最大溫升均滿足技術規(guī)范要求[10]。所提方法與FEM法相比的誤差較小，不超過8.6%，計算速度比FEM法稍快。

本研究結果顯示，槐杞黃在低、槐杞黃高劑量組患者肝功能指標、APF逐漸下降，槐杞黃槐杞黃高劑量組臨床癥狀改善率明顯高于槐杞黃低劑量組(

<0.05)，KPS評分槐杞黃槐杞黃高劑量組較槐杞黃低劑量組及肝癌組均有所升高(

<0.05)，提示槐杞黃顆?？稍谝欢ǔ潭壬蠝p少肝損傷，改善肝功能，減輕臨床癥狀，槐杞黃低、高劑量組血清中MMP-2、MMP-9逐漸下降，血清TIMP-2和TIMP-1含量逐漸升高，提示肝癌患者體內存在MMPS/TIMPs失衡，槐杞黃顆?？赡芡ㄟ^調控MMPS/TIMPs影響細胞外基質降解延緩肝纖維化發(fā)展以及阻斷腫瘤細胞增殖和遷移，成為控制肝癌浸潤、轉移的一個理想途徑。

[1] 中國抗癌協會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組．原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識[J]．中華肝臟病雜志，2009，17(6)：403-410.

[2] Cui N，Hu M，Khalil RA.Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases[J].Prog Mol Biol Transl Sci，2017，147，1-73.

[3] Salem AM，Bamosa AO，Qutub HO，

.Effect of Nigella sativa supplementation on lung function and inflammatory mediatorsin partly controlled asthma: a randomized controlled trial[J]. Ann Saudi Med，2017，37(1): 514-521.

[4] 單昌友，刁巖，黃珊，等.槐耳顆粒聯合新輔助化療對乳腺癌的療效及對P53 Ki-67 MMP-2 MMP-9水平的影響[J].河北醫(yī)學，2018，24(4)579-583.

[5] 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J].臨床腫瘤學雜志，2011，16(10):929-946.

[6] Naim A，Pan QW，Mirza A，

.Matrix metalloproteinases (MMPs) in liver diseases[J].J Clin Expe Hepatol，2017，7(4):367-372.

[7] Antonio Z，Garcíaa G，Trinanes J，

．Plasma matrix metalloproteinase 9 as an early surrogate biomarker of advanced colorectal neoplasia Metaloproteinasa 9 como biomarcador plasmático de neoplasia colorrectal avanzada[J]. Gastroent Hepat-Barc，2016，39(7):433-441.

[8] Xiang T,Xia XL,Yan WY.Expression of matrix metalloproteinases-2/-9 Is associated with microvessel density in pancreatic cancer[J].Am J Ther，2017，24(4)，431-434.

[9] Donizy P，Rudno-Rudzinska J，Kaczorowski M，

.Disrupted balance of MMPs/TIMPs in gastric carcinogenesis-paradoxical low MMP-2 expression in tumor and stromal compartments as a potential marker of unfavorable outcome[J].Cancer Investig，2015，33(7):286-293.

[10] Zhang N，Kong X，Yan S，

. Huaier aqueous extract inhibits stem-like characteristics of MCF7 breast cancer cells via inactivation of hedgehog pathway[J].Cancer Sci,101:2375-2383.

[11] 蔣金赟，周建華.槐杞黃清膏抑制UU0大鼠腎間質纖維化的初步研究[J].中華醫(yī)院藥學雜志，2015，35(13)，1199-1204.

[12] Li T. Huaiqihuang may protect from proteinuria by resisting Mpc5 podocyte damage via targeting p-Erk/Chop Pathway[J].Bosn J Basic Med Sci，2016，16:193-200.

[13] 熊英，朱玉琳，徐旭東.槐耳顆粒聯合TAC方案化療對三陰性乳腺癌患者術后免疫功能及預后的影響[J].國際外科學雜志，2015，42(9):608-611.

[14] 周蓉蓉，高鵬飛，張文意，等.槐耳板藍根雙向發(fā)酵提取物抑制乳腺癌MCF-7細胞遷移/侵襲及相關因子的研究[J].中國中醫(yī)藥信息，2016，23(5):64-68.