外周血NLR聯(lián)合終末期肝病模型預(yù)測(cè)乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭短期預(yù)后價(jià)值*

慢加急性肝衰竭(ACLF)是以在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝功能失代償為特征的一組臨床綜合征，伴有凝血功能異常及高膽紅素血癥，可有腹水、肝性腦病、感染等并發(fā)癥，進(jìn)展快，經(jīng)內(nèi)科保守治療病死率為60%～90%

。有研究提示，ACLF的進(jìn)展和預(yù)后與患者過(guò)度的全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)

。肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致大量炎癥因子釋放，從而激活體內(nèi)的免疫反應(yīng)，使大量的粒細(xì)胞從骨髓遷移到外周血中，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的數(shù)量明顯下降

。近年來(lái)，已有研究提示中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)與乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者的短期預(yù)后密切相關(guān)

。然而，NLR聯(lián)合終末期肝病模型(MELD)能否在臨床上用于預(yù)測(cè) HBV-ACLF 患者預(yù)后仍未清楚。因此，本研究的目的是探討NLR聯(lián)合MELD預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年1月至2020年1月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院感染科60例HBV-ACLF住院患者。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012年版《肝衰竭診療指南》

中診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝炎病毒感染、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性膽汁性膽管炎及硬化性膽管炎、慢性膽汁淤積癥、慢性淤血性肝炎、酒精性肝炎等。

即使晚年，西湖邊的云松書(shū)舍也沒(méi)有成為他最終的選擇。他毫無(wú)疑問(wèn)是香港的產(chǎn)物，是那個(gè)特殊時(shí)代的產(chǎn)物，離開(kāi)了這樣的時(shí)空來(lái)看金庸，無(wú)論褒之貶之都沒(méi)有歷史感，對(duì)歷史人物要有同情之理解，錢(qián)穆先生是對(duì)的。何況他生平的言行還有許多不到能細(xì)說(shuō)、能說(shuō)清楚的語(yǔ)境。

1.3 研究方法

2.2 NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD分值與HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的關(guān)系 見(jiàn)表2～4。

Durvalumab(MEDI4736)是人源化的抗PD-L1的單克隆IgG1免疫球蛋白抗體。目前正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)估Durvalumab聯(lián)合ibrutinib(一種BTK抑制劑)治療復(fù)發(fā)或難治胰腺癌的安全性和耐受性的ⅠB/Ⅱ期臨床研究[21]。

HBV-ACLF是病情進(jìn)展迅速、病死率極高的一組臨床綜合征。所以，早期準(zhǔn)確判斷病情可為患者提供及時(shí)有效的治療措施和方法，以提高患者生存率及其重要。現(xiàn)已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究證實(shí)可用于預(yù)測(cè)ACLF預(yù)后的模型包括MELD及其相關(guān)衍生評(píng)分(MELD-Na、iMELD)、Child-Turcotte-Pugh 評(píng)分(CTP)、慢性肝衰竭聯(lián)盟-序貫器官衰竭評(píng)分(CLIF-SOFA)等

。全身炎癥反應(yīng)與肝衰竭的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)。NLR是預(yù)測(cè)HBV-ACLF的90d死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

。

2.1 患者一般資料及MELD、NLR、NLR聯(lián)合MELD分值中位數(shù)(范圍)比較 入組患者男52例，女8例，平均年齡48歲，大于50歲者26例。90 d生存患者17例(生存率28.3%)，其中男14例，女3例，中位年齡38(22～72)歲；90 d死亡患者43例(病死率71.7%)，其中男38例，女5例，中位年齡50(29～82)歲。兩組患者年齡及性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD分值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2 結(jié)果

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SSPS 22.0軟件包處理。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)及分布范圍表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney

)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ

檢驗(yàn)。繪制ROC曲線，分析NLR聯(lián)合MELD對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的特異度與敏感度。

<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

的誘導(dǎo)測(cè)度,記作 這里si≠sj, ?i≠j。約定Γ(0)={φ}是Γ中測(cè)度為1的原子。于是稱(chēng)Γ=∪n≥0Γ(n)中測(cè)度為R+上的對(duì)稱(chēng)Lebesgue測(cè)度,記作λ。一般地,L2(Γ)表示Γ上的平方可積復(fù)值函數(shù)空間。

1.3.1 資料收集 統(tǒng)計(jì)入組患者的年齡、性別、血清總膽紅素(TBil)濃度、血清肌酐(Cr)濃度、血清鈉(Na)濃度、凝血酶原時(shí)間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，以及血常規(guī)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，各項(xiàng)指標(biāo)的結(jié)果均來(lái)源于患者入院禁食過(guò)夜后的血標(biāo)本。血液生化采用貝克曼CX4生化儀檢測(cè)，試劑為美國(guó)DADE BEHRING公司配套試劑；凝血指標(biāo)采用SYSMEXCA50血凝儀測(cè)定，血常規(guī)采用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀檢測(cè)。

2.3 NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d病死率的準(zhǔn)確性比較 在ROC曲線上，每一個(gè)操作點(diǎn)代表了特定臨界值下敏感性和特異性的組合

，最靠近坐標(biāo)圖左上方的點(diǎn)為敏感性和特異性均較高的臨界值，或根據(jù)公式(約登指數(shù)=特異度+敏感度-1)計(jì)算最大值，再根據(jù)NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD值ROC曲線截點(diǎn)值表查出所對(duì)應(yīng)值，見(jiàn)表5，圖1。

1.3.2 分組方法 根據(jù)患者90 d病情轉(zhuǎn)歸情況，如康復(fù)出院、過(guò)渡到接受肝移植或死亡，分為生存組與死亡組。

3 討論

1.3.3 預(yù)測(cè)模型 MELD分值R=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dl)]+6.4×[病因(膽汁淤積或酒精為0；其他為1)]。

其實(shí)，在2014年10月，香港蘇富比已在同一場(chǎng)拍賣(mài)中，兩次打破克什米爾藍(lán)寶的每克拉拍賣(mài)紀(jì)錄，分別為12.00克拉的卡地亞藍(lán)寶戒指（以每克拉193975美元成交），以及另一只鑲有17.16克拉藍(lán)寶的戒指（以每克拉236404美元成交）。這場(chǎng)拍賣(mài)之后僅幾個(gè)月，藍(lán)寶的每克拉拍賣(mài)紀(jì)錄又在香港佳士得提升至每克拉24381美元，可見(jiàn)市場(chǎng)對(duì)克什米爾珍寶的思之若渴。

細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在HBV-ACLF的發(fā)病機(jī)制中扮演重要作用

。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是兩種主要的細(xì)胞成分免疫系統(tǒng)。中性粒細(xì)胞反映任何持續(xù)的炎癥，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)代表免疫調(diào)節(jié)通路。中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌促進(jìn)炎癥一系列炎性細(xì)胞因子(IL-1，IL-8)和釋放含有顆粒的酶，如髓過(guò)氧化物酶、彈性蛋白酶和膠原酶

。髓過(guò)氧化物酶可直接引起組織氫產(chǎn)生次氯酸中性粒細(xì)胞氧化過(guò)程中的過(guò)氧化物和氯陰離子呼吸爆發(fā)，而這個(gè)過(guò)程會(huì)引起氧化組織損傷。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可能參與中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)IL-1b成熟，導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并通過(guò)直接細(xì)胞毒性引起組織損傷細(xì)胞和降解細(xì)胞外間質(zhì)和基底細(xì)胞膜。 同時(shí)中性粒細(xì)胞還可以通過(guò)分泌的彈性蛋白酶介導(dǎo)胰島素抵抗。此外，在肝功能衰竭患者，循環(huán)中中性粒細(xì)胞顯示吞噬功能和殺菌能力受損。腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)或生態(tài)失調(diào)會(huì)增加腸道滲透性和免疫缺陷并導(dǎo)致細(xì)菌易位。免疫細(xì)胞吞噬功能受損結(jié)合門(mén)體分流增加內(nèi)毒素循環(huán)。內(nèi)毒素激活免疫系統(tǒng)并促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放。這些炎癥介體導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的發(fā)展和多系統(tǒng)器官衰竭的進(jìn)展，ACLF患者常伴有SIRS，而SIRS跟促炎環(huán)境相關(guān)。這就加劇因肝衰竭引起的循環(huán)障礙、導(dǎo)致組織灌注不足、多器官功能衰竭、中性粒細(xì)胞從骨髓擴(kuò)增至外周血液，而同時(shí)使淋巴細(xì)胞嚴(yán)重受損，導(dǎo)致NLR增高，而炎癥的出現(xiàn)及進(jìn)展又加重了肝臟細(xì)胞的損傷

。

本研究發(fā)現(xiàn)NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD值在HBV-ACLF生存組及死亡組患者間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)這三個(gè)數(shù)值在一定條件下可以反映HBV-ACLF患者病情的嚴(yán)重程度。進(jìn)一步研究表明HBV-ACLF患者90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)隨NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD分值的增加而上升。NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD三者中預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d病死率的最大AUC為NLR聯(lián)合MELD(0.910)，最佳臨界值為27.5，分值達(dá)到或超過(guò)27.5，病死率達(dá)到90%。因此，預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d病死率的最佳模型是NLR聯(lián)合MELD，NLR和MELD的組合能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者的90 d預(yù)后。

但是，我們的研究也有不足。首先，這是一個(gè)單中心的觀察性研究，且樣本量小，有一定的選擇性偏差。其次，我們選擇的NLR聯(lián)合MELD模型，沒(méi)有反映患者基礎(chǔ)疾病及終末期肝病相關(guān)并發(fā)癥(如消化道出血、肝性腦病等)的指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響，也沒(méi)有反映治療差異對(duì)預(yù)后的影響。因此，還需要更大樣本量的多中心、隨機(jī)、前瞻性研究來(lái)評(píng)估NLR聯(lián)合MELD模型對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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