內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期結(jié)直腸癌的應(yīng)用價(jià)值與安全性評(píng)估*

徐康，金海林，丁璽，童誠(chéng)

（1.江蘇省東臺(tái)市人民醫(yī)院 內(nèi)鏡中心，江蘇 東臺(tái) 224200；2.江蘇省中醫(yī)院 消化內(nèi)鏡中心，江蘇 南京 210029）

近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，與人們的不良飲食習(xí)慣密切相關(guān)。遺憾的是由于結(jié)直腸癌早期多無特異性癥狀，而大便性狀、排便習(xí)慣的改變往往未能引起重視，大多數(shù)結(jié)直腸癌患者在明確診斷時(shí)已經(jīng)是中晚期，甚至已發(fā)生轉(zhuǎn)移，給手術(shù)治療帶來了一定的難度[1]。大部分早期結(jié)直腸癌則可獲得良好預(yù)后，5年生存率超過90.00%[2]，部分可行內(nèi)鏡微創(chuàng)治療獲得根治。

內(nèi)鏡手術(shù)以其微創(chuàng)、術(shù)后并發(fā)癥少的優(yōu)勢(shì)而在臨床上廣泛應(yīng)用，在治療結(jié)直腸早期病變中具有良好的效果。目前比較常用的有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD），其原理均是通過黏膜下注射將黏膜下層和黏膜層分離，再將病變黏膜切除或者剝離[3]。本研究探討ESD和EMR治療結(jié)直腸早期病變的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年5月-2016年5月江蘇省東臺(tái)市人民醫(yī)院和江蘇省中醫(yī)院行電子結(jié)腸鏡檢查者，共2 327例，檢出157例早癌患者，其中有138例在江蘇省東臺(tái)市人民醫(yī)院和江蘇省中醫(yī)院治療，經(jīng)排除合并其他嚴(yán)重急慢性疾病、自身免疫缺陷性疾病、其他惡性腫瘤、全身感染及精神異常者，其中EMR方式組為63例，ESD組選取63例。EMR組中，男35例，女28例；年齡42～85歲，平均（52.94±10.32）歲；病變最大直徑0.7～3.0 cm，平均直徑（2.54±0.64）cm。ESD組中，男33例，女30例；年齡45～86歲，平均（53.36±11.20）歲；病變最大直徑0.8～3.0 cm，平均直徑（2.49±0.69）cm。所有患者經(jīng)活組織檢查確診為早期結(jié)直腸癌；結(jié)腸鏡檢查為結(jié)直腸平坦或隆起病變者。兩組患者一般資料進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法

1.2.1 EMR 將無菌生理鹽水注入病灶基底部并抬舉，完成黏膜下注射后使用圈套器切除。如病灶較大者使用透明帽法切除，在腸鏡前端附加透明帽，進(jìn)行負(fù)壓吸引，再收緊圈套器切除病灶。術(shù)中出血量較大時(shí)采用氬離子凝固術(shù)處理創(chuàng)緣，或用鈦夾夾閉。

1.2.2 ESD 經(jīng)靛胭脂染色后，在邊緣外側(cè)0.5 cm處采用氬離子凝固術(shù)進(jìn)行電凝標(biāo)記。結(jié)腸病變者給予黏膜下注射配備好的溶液（靛胭脂5 ml+玻璃酸鈉5 ml+腎上腺素1 ml+生理鹽水100 ml），直腸病變者注射玻璃酸鈉。沿著標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)切開黏膜，使用IT刀剝離黏膜下層，直至完整剝離病灶，剝離過程要維持病灶的完全抬舉并根據(jù)需要調(diào)整鏡頭方向，使病灶視野得到較好的暴露。出血點(diǎn)、裸露的小血管采用氬離子凝固術(shù)處理，穿孔處用鈦夾夾閉。

1.3 相關(guān)指標(biāo)定義

整塊切除：病灶在內(nèi)鏡下被整塊切除并獲得單塊標(biāo)本。完全切除：整塊切除標(biāo)本的水平和垂直切緣均為陰性稱為完全切除。手術(shù)時(shí)間：內(nèi)鏡黏膜下注射開始到切除病變?yōu)橹沟臅r(shí)間。出血：術(shù)中出血指術(shù)中需要止血治療（如電凝或止血夾止血）的局部創(chuàng)面出血；術(shù)后出血指術(shù)后2周內(nèi)需急診留觀、住院或干預(yù)處理（再次行結(jié)腸鏡干預(yù)或血管造影栓塞或外科手術(shù)）的出血，多發(fā)生在術(shù)后48 h內(nèi)。

1.4 隨訪

第1年每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行一次腸鏡檢查，對(duì)無復(fù)發(fā)患者進(jìn)行每年1次連續(xù)隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)患者按情況進(jìn)行治療，每3個(gè)月復(fù)查1次。共隨訪18個(gè)月，均完成隨訪。

1.5 炎性指標(biāo)的檢測(cè)方法

患者于治療前后分別抽取空腹靜脈血，采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)免疫細(xì)胞CD3+和CD4+水平。

1.6 觀察指標(biāo)

比較兩組患者手術(shù)時(shí)間、整塊切除率、完全切除率、出血、穿孔和感染等并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等情況。比較兩組患者術(shù)前術(shù)后CRP、TNF-α、IL-6及免疫細(xì)胞CD3+、CD4+水平變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料以百分率描述。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)時(shí)間、整塊切除率及完全切除率比較

如表2所示，EMR組病變直徑≥2 cm的有17例，病變直徑＜2 cm的46例，ESD組病變直徑≥2 cm的有21例，病變直徑＜2 cm的42例。在病變直徑≥2 cm時(shí)，兩組患者的手術(shù)時(shí)間均長(zhǎng)于病變直徑＜2 cm時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在不同病變直徑中，ESD組患者手術(shù)時(shí)間均長(zhǎng)于EMR組，病變整塊切除率和完全切除率均高于EMR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在病變直徑≥2 cm時(shí)，EMR組患者病變整塊切除率和完全切除率均明顯低于病變直徑＜2 cm時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者手術(shù)時(shí)間、整塊切除率及完全切除率比較Table 2 Comparison of operation time，en bloc resection rate and complete resection rate between the two groups

2.2 兩組術(shù)前及術(shù)后1周細(xì)胞因子水平比較

術(shù)前兩組患者 CRP、TNF-α、IL-6及 CD3+、CD4+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1周ESD組患者CRP、TNF-α及IL-6水平低于EMR組患者，CD3+和CD4+水平高于EMR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

EMR組術(shù)中有1例發(fā)生出血，ESD組術(shù)中有7例發(fā)生出血，術(shù)中出血發(fā)生率分別為1.59%和11.11%；EMR組術(shù)后無1例發(fā)生出血，ESD組術(shù)后有4例發(fā)生出血，術(shù)后出血發(fā)生率分別為0.00%和6.35%；EMR組有1例發(fā)生穿孔，ESD組有2例發(fā)生穿孔，穿孔發(fā)生率分別為1.59%和3.17%；兩組均有2例發(fā)生感染，感染發(fā)生率分別為3.17%和3.17%；EMR組有1例發(fā)生吻合口瘺，ESD組無1例發(fā)生吻合口瘺，吻合口瘺發(fā)生率分別為1.59%和0.00%。兩組患者感染、穿孔、吻合口瘺發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但ESD組術(shù)中術(shù)后出血發(fā)生率高于EMR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組患者復(fù)發(fā)率比較

隨訪第1年每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行一次腸鏡檢查，對(duì)無復(fù)發(fā)患者進(jìn)行每年1次連續(xù)隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)患者按情況進(jìn)行治療，毎3個(gè)月復(fù)查1次。共隨訪18個(gè)月，均完成隨訪，EMR組患者復(fù)發(fā)率為7.94%（5/63）例，ESD組患者復(fù)發(fā)率為1.59%（1/63）例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.80，P=0.094）。

表3 兩組患者術(shù)前術(shù)后細(xì)胞因子水平比較 （±s）Table 3 Comparison of cytokine levels before and after operation between the two groups （±s）

CRP/（mg/L） TNF-α/（μg/L） IL-6/（μg/L）術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)前 術(shù)后1周EMR 組（n=63） 22.03±1.34 70.32±6.34 31.61±3.81 86.61±5.94 39.03±3.54 82.30±5.61 ESD 組（n=63） 21.98±1.32 45.61±5.39 31.75±3.69 56.43±5.06 38.98±3.60 55.46±5.42 t值 0.21 23.48 0.21 30.70 0.08 27.31 P值 0.417 0.000 0.417 0.000 0.469 0.000組別CD4+/%術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)前 術(shù)后1周EMR組（n=63） 0.50±0.08 0.52±0.08 0.40±0.07 0.41±0.08 ESD組（n=63） 0.49±0.07 0.62±0.06 0.42±0.08 0.54±0.09 t值 0.75 7.94 1.49 8.57 P值 0.228 0.000 0.069 0.000 CD3+/%組別

3 討論

結(jié)直腸腫瘤是臨床常見的消化道惡性腫瘤，其具體病因尚未得到確定，已有的研究認(rèn)為結(jié)直腸腫瘤是一個(gè)多因素參與的病理過程[4]。對(duì)于結(jié)直腸早癌和癌前病變，傳統(tǒng)的治療方式首選外科手術(shù)治療，但手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多、患者生存質(zhì)量較差[5]。近年來內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)以其操作時(shí)間短、創(chuàng)傷小和恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，得到了廣泛地應(yīng)用，給結(jié)直腸腫瘤的患者帶來了福音。內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療結(jié)直腸早期病變常用的方法包括EMR和ESD，EMR和ESD可以將病變黏膜切除或者剝離，治療方法安全、有效[6]。

EMR通過局部切除病變的黏膜，防止病灶擴(kuò)大或轉(zhuǎn)移，可獲得大塊組織標(biāo)本以供病理檢查，以便進(jìn)一步確定病變深度和范圍[7]。但有研究發(fā)現(xiàn)，EMR對(duì)于直徑≥2 cm的病變整塊切除效果并不好，需要進(jìn)行內(nèi)鏡下分片黏膜切除（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）[8]，EPMR可能會(huì)造成病灶殘留或切除不全[9]。本研究中，采用EMR治療的患者在病變直徑≥2 cm時(shí)整塊切除率和完全切除率均明顯低于病變直徑＜2 cm時(shí)，這一結(jié)果也充分證實(shí)了EMR對(duì)于直徑≥2 cm的病變整塊切除效果較差的觀點(diǎn)[10]。

ESD是在EMR基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，通過IT刀或Dual刀或Hook刀將病灶完整切除，一次性剝離病變黏膜，具有更深、更廣的切除范圍，一般不會(huì)造成病灶殘留[11]。本研究結(jié)果也證實(shí)，采用ESD治療的患者在不同病變直徑中整塊切除率和完全切除率均高于EMR治療的患者，具有更好的切除效果。理論上而言，ESD的整塊切除率和完全切除率均高，減少了病灶殘留，術(shù)后復(fù)發(fā)率也應(yīng)處于較低水平[12]。但本研究中采用ESD治療者的復(fù)發(fā)率雖然在數(shù)值上略低于EMR者，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較少有關(guān)，在今后的臨床工作中，可以加大樣本量，進(jìn)一步探討兩種術(shù)式對(duì)復(fù)發(fā)率的影響。

本研究中兩組患者在處理病變直徑≥2 cm時(shí)，手術(shù)時(shí)間均較病變直徑＜2 cm時(shí)長(zhǎng)，這一結(jié)果提示，結(jié)直腸癌病灶體積越大，內(nèi)鏡下手術(shù)操作越困難。但由于結(jié)直腸壁菲薄、皺襞多、走向變異大，導(dǎo)致ESD的操作難度大、對(duì)術(shù)者的技術(shù)要求高[13]。本研究中采用ESD治療者在不同病變直徑中手術(shù)時(shí)間均長(zhǎng)于EMR治療者，提示ESD的操作更繁瑣、難度更大。

內(nèi)鏡下處理乙狀結(jié)腸、直乙交界和橫結(jié)腸部位病灶時(shí)比較困難，引起出血和穿孔的概率大[14]。本研究中采用ESD者術(shù)中出血率、遲發(fā)性出血率和總不良反應(yīng)率均高于EMR者，這一結(jié)果提示，采用ESD治療結(jié)直腸癌存在著較大的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在術(shù)中應(yīng)加強(qiáng)觀察，并給予合理的止血處理[15]。吻合口瘺是結(jié)直腸癌手術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是引起死亡的常見原因。引起吻合口瘺的原因比較復(fù)雜，局部感染、張力過大和局部供血不良等均可導(dǎo)致吻合口瘺。EMR對(duì)于直徑較大的病變整塊切除效果較差，在吻合時(shí)易引起局部張力過高而發(fā)生吻合口瘺。但本研究中EMR治療者吻合口瘺發(fā)生率雖然在數(shù)值上高于ESD治療者，但兩組吻合口瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較少有關(guān)，在今后的臨床工作中，可以加大樣本量，進(jìn)一步探討兩種術(shù)式吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究對(duì)兩組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周，兩組患者的CRP、TNF-α、IL-6及CD3+和CD4+水平均較術(shù)前上升，這一結(jié)果提示，雖然內(nèi)鏡下手術(shù)屬于微創(chuàng)手術(shù)，但仍不可避免的對(duì)患者的機(jī)體造成創(chuàng)傷，引起應(yīng)激性炎癥反應(yīng)，造成機(jī)體免疫功能下降。其中采用ESD治療的患者，炎癥反應(yīng)程度較EMR治療的患者更加輕微，對(duì)機(jī)體免疫功能干擾更小，具有更大的臨床優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，ESD治療不同大小結(jié)直腸早期病變的療效顯著，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，但出血率較EMR組高，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

參 考 文 獻(xiàn)：

[1]鐘蕓詩. 內(nèi)鏡治療早期腸道腫瘤相關(guān)問題探討[J]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2014, 3(1): 12-15.

[1]ZHONG Y S. Application of different endoscopic excisions in colorectal tumor treatment[J]. Chinese Journal of Colorectal Diseases: Electronic Edition, 2014, 3(1): 12-15. Chinese

[2]DESANTIS C E, LIN C C, MARIOTTO A B, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin,2014, 64(4): 252-271.

[3]黃勤, 葉麗萍, 毛鑫禮, 等. 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在結(jié)直腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤中的應(yīng)用[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2015, 32(7): 480-482.

[3]HUANG Q, YE L P, MAO X L, et al. The application of endoscopic submucosal dissection in colorectal lateral developmental tumors[J]. Chinese Journal of Digestive Endoscopy, 2015, 32(7):480-482. Chinese

[4]尚輝輝, 宋文先, 陳欣. 黏膜切除術(shù)治療結(jié)直腸廣基隆起性腺瘤性息肉98例臨床研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2014,23(7): 789-791.

[4]SHANG H H, SONG W X, CHEN X. Effect of endoscopic mucosal resection in the treatment of colorectal sessile uplift adenomatous polyps in 98 cases[J]. Chinese Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2014, 23(7): 789-791. Chinese

[5]LUMACHI F, MAZZA F, DEL CONTE A, et al. Short-term survival of patients with lung metastases from colorectal and noncolorectal cancer who underwent pulmonary metastasectomy[J].Anticancer Research, 2015, 35(6): 3563-3566.

[6]戴金芬, 于紅剛, 于皆平, 等. 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在老年人結(jié)直腸病變中的治療價(jià)值評(píng)價(jià)[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2015, 32(3):145-148.

[6]DAI J F, YU H G, YU J P, et al. Endoscopic submucosal dissection for colorectal lesions in elderly patients[J]. Chinese Journal of Digestive Endoscopy, 2015, 32(3): 145-148. Chinese

[7]宋鵬, 吳聯(lián)暉, 林國(guó)偉, 等. EMR、ESD聯(lián)合EMR和單獨(dú)ESD治療結(jié)直腸隆起性病變的比較[J]. 結(jié)直腸肛門外科, 2015,21(S1): 38.

[7]SONG P, WU L H, LIN G W, et al. Comparison of EMR, ESD combined with EMR and individual ESD in the treatment of colorectal protuberant lesions[J]. Journal of Colorectal & Anal Surgery, 2015, 21(S1): 38. Chinese

[8]秦文政, 周平紅, 李全林, 等. 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療消化道囊腫的應(yīng)用評(píng)價(jià)[J]. 中華胃腸外科雜志, 2014, 17(1): 71-73.

[8]QIN W Z, ZHOU P H, LI Q L, et al. Evaluation of the application of endoscopic submucosal dissction in gastrointestinal cysts[J].Chinese Journal of Gastroenterological Surgery, 2014, 17(1): 71-73. Chinese

[9]CHA J M, LEE J I, JOO K R, et al. Clinicopathological risk factors of early carcinoma in colorectal neoplasias according to Japanese and Western Criteria[J]. Hepatogastroenterology, 2015, 62(137):25-29.

[10]左學(xué)勇, 莊耘, 陳建平. 內(nèi)鏡下切除術(shù)治療消化道早期癌研究進(jìn)展[J]. 臨床內(nèi)科雜志, 2015, 32(2): 136-138.

[10]ZUO X Y, ZHUANG Y, CHEN J P. Progress of endoscopic resection in the treatment of early digestive tract cancer[J].Journal of Clinical Internal Medicine, 2015, 32(2): 136-138.Chinese

[11]何祎, 陸薇, 童珠紅. 早期結(jié)直腸癌及癌前病變患者經(jīng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)與黏膜剝離術(shù)治療的療效比較[J]. 中國(guó)內(nèi)鏡雜志,2016, 22(10): 66-69.

[11]HE Y, LU W, TONG Z H. Comparison of the effect of different surgical procedures in the early stage of colorectal cancer and early cancer patients[J]. China Journal of Endoscopy, 2016,22(10): 66-69. Chinese

[12]肖小珠, 侯一民, 朱未波. 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療結(jié)直腸無蒂息肉52例[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志, 2014, 20(3): 319-320.

[12]XIAO X Z, HOU Y M, ZHU W B, et al. Endoscopic mucosal resection for colorectal polyps in 52 cases[J]. Chinese Journal of Surgery of Integrated Traditional and Western Medicine, 2014,20(3): 319-320. Chinese

[13]陳榕, 章麗金. 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤效果觀察[J]. 山東醫(yī)藥, 2014, 54(10): 68-70.

[13]CHEN R, ZHANG L J. Endoscopic submucosal dissection for the treatment of colorectal neuroendocrine tumor[J]. Shandong Medical Journal, 2014, 54(10): 68-70. Chinese

[14]姚禮慶, 鐘蕓詩, 齊志鵬. 內(nèi)鏡切除技術(shù)在結(jié)直腸腫瘤中的應(yīng)用[J]. 中華胃腸外科雜志, 2015, 18(6): 536-539.

[14]YAO L Q, ZHONG Y S, QI Z P. Application of endoscopic resection for colorectal neoplasms[J]. Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery, 2015, 18(6): 536-539. Chinese

[15]CUI G, QI H, GUNDERSEN M D, et al. Dynamics of the IL-33/ST2 network in the progression of human colorectal adenoma to sporadic colorectal cancer[J]. Cancer Immunology and Immunotherapy, 2015, 64(2): 181-190.