布拉氏酵母菌預(yù)防老年下呼吸道感染抗生素相關(guān)性腹瀉研究

郭天聰，寧欣，倪楠，邊明艷，孟曉丹，薛運(yùn)昕

(遼寧省金秋醫(yī)院老年呼吸內(nèi)科，沈陽 110016)

抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea,AAD)是指因應(yīng)用抗生素而導(dǎo)致的腸道黏膜急性炎癥[1]。AAD發(fā)生率大約為5%～35%，一般是應(yīng)用抗生素過程中或應(yīng)用后12周內(nèi)出現(xiàn)，其嚴(yán)重程度取決于抗生素的種類和患者的情況[2]。AAD通常是輕微的、自限性疾病，但由C型梭狀芽孢桿菌引起的腹瀉病情嚴(yán)重，可導(dǎo)致偽膜性腸炎、中毒性巨結(jié)腸，甚至死亡[3]。幾乎所有抗生素均可導(dǎo)致AAD(除腸道內(nèi)給藥的萬古霉素、腸道外給藥的氨基糖甙類外)，尤其是廣譜抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類和克林霉素。住院治療和年齡>65歲是AAD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[4]。筆者所在醫(yī)院為老年病專科醫(yī)院，老年感染患者多見，尤其以呼吸道感染者居多，臨床工作中AAD時(shí)有發(fā)生，這不僅給患者帶來痛苦，為醫(yī)生的診治工作造成難度，而且增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。益生菌屬于微生物，當(dāng)攝取足夠量的時(shí)候，能夠給機(jī)體帶來益處[5]。近年來meta分析表明，益生菌對(duì)AAD的預(yù)防和治療作用具有菌種特異性，如布拉氏酵母菌、鼠李糖乳桿菌GG(Lactobacillusrhamnosus, LGG)[6]。布拉氏酵母菌作為益生菌的一種，與釀酒酵母菌種類似，是由原產(chǎn)于印度地區(qū)的水果(如荔枝)的果皮中提取而來[7]。國外許多研究證明了布拉氏酵母菌預(yù)防性應(yīng)用在AAD方面的積極作用[8]，而目前國內(nèi)大部分研究主要集中在兒童中的應(yīng)用[9]，關(guān)于老年人群的研究較少。本研究旨在評(píng)價(jià)布拉氏酵母菌對(duì)預(yù)防老年下呼吸道感染者出現(xiàn)AAD的有效性、安全性及副作用，為臨床實(shí)踐用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年3月至2017年5月遼寧省金秋醫(yī)院老年呼吸內(nèi)科收治的老年下呼吸道感染患者127例，將患者隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組應(yīng)用抗生素同時(shí)給予布拉氏酵母菌散0.50 g(0.25 g/袋，百科達(dá)制藥廠，法國)，2次/d，沖服(與應(yīng)用抗生素時(shí)間間隔>3 h)，并持續(xù)應(yīng)用至抗生素療程結(jié)束后1周。對(duì)照組除給予抗生素外給以與干預(yù)組布拉氏酵母菌散等量的安慰劑。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)入院后接受給予抗生素治療(靜脈用藥)者；(3)患者入院時(shí)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前即有腹瀉癥狀(每日排糊狀或水樣便>3次)或入院前1個(gè)月內(nèi)有腹瀉病史者；(2)入院時(shí)生命體征不平穩(wěn)或病情嚴(yán)重需要進(jìn)入ICU進(jìn)行治療；(3)合并可能導(dǎo)致腹瀉的疾病，如結(jié)腸腫瘤、炎癥性腸病、腸結(jié)核或腸血管性疾??；(4)入院前1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過抗菌素；(5)入院前3個(gè)月內(nèi)曾患AAD；(6)入院前已經(jīng)口服益生菌者；(7)既往對(duì)布拉氏酵母菌有不良反應(yīng)或過敏者；(8)空腸營養(yǎng)或全腸外營養(yǎng)者。AAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依照衛(wèi)生部衛(wèi)醫(yī)發(fā)(2001)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中AAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院后應(yīng)用靜脈抗菌素治療出現(xiàn)腹瀉，大便次數(shù)≥3次/d，可伴大便性狀改變?nèi)缢畼幼?、血便、黏液膿血便或見斑塊條索偽膜，大便常規(guī)提示無或少量白細(xì)胞，除外飲食、慢性腸炎急性發(fā)作的、護(hù)理不當(dāng)?shù)纫蛩豙10]。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 收集患者基本資料，包括年齡、性別、合并癥及抗生素使用時(shí)間及種類。隨訪并記錄2組患者臨床表現(xiàn)，包括AAD發(fā)病率、患者應(yīng)用抗生素治療期間及停用抗生素4周內(nèi)的腹部相關(guān)癥狀、排便情況(包括排便次數(shù)、糞便性狀、便球桿比>1/2和1/2～1/10的例數(shù))及與布拉氏酵母菌相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.2.2 AAD治療方案 入選患者一旦出現(xiàn)AAD，均依據(jù)H?genauer等[11]提出的AAD管理方案，即輕型AAD只需停用抗生素并采用對(duì)癥治療(補(bǔ)充葡萄糖氯化鈉以糾正離子紊亂)，重型AAD停用抗生素后用甲硝唑治療，或添加萬古霉素治療(不額外加用其他調(diào)整腸道菌群藥物)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、合并癥、抗生素使用時(shí)間及種類等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1),具有可比性。

2.2 2組患者臨床表現(xiàn)比較

干預(yù)組患者AAD發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者在腹痛、腹脹、惡心及嘔吐方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且治療過程中干預(yù)組未發(fā)現(xiàn)與布拉氏酵母菌相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。干預(yù)組每日排便次數(shù)及出現(xiàn)水樣便比例顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者便球桿比>1/2所占比例差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

3 討 論

據(jù)報(bào)道人體腸道菌群種類>1000種，總數(shù)達(dá)100萬億，其中99%是以雙歧桿菌和類桿菌為主的專性厭氧菌，而以腸桿菌科為主的兼性厭氧菌的數(shù)量則極少[12]。這些腸道菌群大致分為有益菌(如雙歧桿菌、地衣芽孢桿菌等)、有害菌(如產(chǎn)氣莢膜桿菌、艱難梭菌等)和條件致病菌(如腸球菌、大腸桿菌等)。正常情況下，這些菌群在機(jī)體內(nèi)保持平衡，但年齡老化是引起腸道菌群紊亂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體可出現(xiàn)免疫功能減弱、胃酸分泌減少、胃動(dòng)力障礙及營養(yǎng)狀態(tài)差等情況，同時(shí)感染風(fēng)險(xiǎn)增大，老年人在接受抗菌素治療過程中，極易引起腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致致病菌感染，引起相應(yīng)癥狀,如AAD[14]。本次研究中對(duì)照組患者AAD發(fā)生率26.56%，與鄭松柏等[15]的流行病學(xué)研究結(jié)果類似。

表1 2組患者基線資料比較

AECOPD: acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

表2 2組患者臨床表現(xiàn)比較

AAD: antibiotic-associated diarrhea

目前較多研究表明，益生菌對(duì)預(yù)防和治療AAD方面有一定作用，但這種作用是有菌種特異性的，其中布拉氏酵母菌和LGG為常見的有效菌種。Shan等[9]研究證實(shí)了布拉氏酵母菌在預(yù)防和治療兒童急性下呼吸道感染導(dǎo)致AAD方面的積極作用。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組AAD發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(11.11%vs26.56%)，且每日排便次數(shù)、水樣便比例均少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與上述文獻(xiàn)結(jié)果一致。

布拉氏酵母菌預(yù)防和治療AAD的可能機(jī)制包括以下方面。(1)布拉氏酵母菌分泌的蛋白能夠降低腸道上皮細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的活性，而cAMP直接影響腸道黏膜的通透性，因此可減少分泌性腹瀉的發(fā)生[16]。(2)布拉氏酵母菌能夠刺激腸道上皮細(xì)胞多巴胺的生成，并能夠激活腸道黏膜酶的活性，有利于腸道黏膜的修復(fù)[17]。(3)布拉氏酵母菌能夠分泌蛋白酶，該蛋白酶可以水解C型梭狀芽孢桿菌分泌的毒素，因此能夠減少相關(guān)腹瀉的發(fā)生。(4)布拉氏酵母菌還能夠激活胃腸道免疫系統(tǒng)，如腸道吞噬細(xì)胞、腸道分泌的免疫球蛋白A以及其他非特異性免疫功能[18]。(5)布拉氏酵母菌不能被胃酸破壞，也不能被抗生素破壞，除非是抗真菌藥物。布拉氏酵母菌的這些特性使得它成為檢驗(yàn)益生菌在預(yù)防和治療AAD的一種適宜益生菌。本研究結(jié)果亦證實(shí)了預(yù)防性應(yīng)用布拉氏酵母菌可以減少AAD的發(fā)生。

本次研究2組患者在腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等副作用方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且干預(yù)組未有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，證明布拉氏酵母菌的安全性較好，與Goldenberg等[19]的研究結(jié)果一致。但是，近年來有關(guān)于布拉氏酵母菌在治療AAD過程中有導(dǎo)致真菌血癥的個(gè)案報(bào)道[20]，主要發(fā)生在機(jī)體免疫力極低的情況，因此在免疫抑制人群中應(yīng)用布拉氏酵母菌應(yīng)特別注意。

綜上，本研究證明了在老年人群中預(yù)防性應(yīng)用布拉氏酵母菌可以減少AAD的發(fā)生。在副作用方面，雖然出現(xiàn)了一些胃腸道反應(yīng)，但與其他益生菌藥物相似，通常表現(xiàn)為輕微或短暫性的。本次試驗(yàn)的不足之處是4周的隨訪時(shí)間過短，因此，有必要改善本次研究，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，更加準(zhǔn)確地計(jì)算得到AAD發(fā)病率。本研究納入老年下呼吸道感染人群，并得到有意義的結(jié)論，對(duì)將入選人群擴(kuò)大至多器官感染患者的研究奠定了基礎(chǔ)。在未來，老年感染人群預(yù)防性應(yīng)用布拉氏酵母菌是否可以納入指南中以及有何種限定標(biāo)準(zhǔn)，還需要更多的研究來支持。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M,etal. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia[J]. N Engl J Med, 1978, 298(10): 531-534. DOI: 10.1056/NEJM197803092981003.

[2] Wistr?m J, Norrby SR, Myhre EB,etal. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study[J]. J Antimicrob Chemother, 2001, 47(1): 43-50.

[3] Hempel S, Newberry SJ, Maher AR,etal. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2012, 307(18): 1959-1969. DOI: 10.1001/jama.2012.3507.

[4] 王剛石, 吳本儼. 益生菌在防止老年人抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用與思考[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2015, 14(8): 561-563. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2015.08.128.

Wang GS, Wu BY. Treatment and prevention of antibiotic-associated diarrhea in the elderly: the role of probiotics[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2015, 14(8): 561-563. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2015.08.128.

[5] Vandenplas Y, Veereman-Wauters G, De Greef E,etal. Pro-biotics and prebiotics in prevention and treatment of diseases in infants and children[J]. J Pediatr (Rio J), 2011, 87(4): 292-300. DOI: 10.2223/JPED.2103.

[6] McFarland LV. Deciphering meta-analytic results: a mini-review of probiotics for the prevention of paediatric antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile infections[J]. Benef Microbes, 2015, 6(2): 189-194. DOI: 10.3920/BM2014.0034.

[7] Hennequin C, Thierry A, Richard GF,etal. Microsatellite typing as a new tool for identification ofSaccharomycescerevisiaestrains[J]. J Clin Microbiol, 2001, 39(2): 551-559. DOI: 10.1128/JCM.39.2.551-559.2001.

[8] Pozzoni P, Riva A, Bellatorre AG,etal.Saccharmycesboulardiifor the prevention of antibiotic-associated diarrhea in adult hospitalized patients: a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(6): 922-931. DOI: 10.1038/ajg.2012.56.

[9] Shan LS, Hou P, Wang ZJ,etal. Prevention and treatment of diarrhoea withSaccharomycesboulardiiin children with acute lower respiratory tract infection[J]. Benef Microbes, 2013, 4(4): 329-334. DOI: 10.3920/BM2013.0008.

[10] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2001, 81(5): 314-320. DOI: 10.3760/j:issn:0376-2491.2001.05.027.

Minsitry of Health of the People′s Republic of China. Diagnostic criteria for nosocomial infection(proposed)[J]. Natl Med J China, 2001, 81(5): 314-320. DOI: 10.3760/j:issn:0376-2491.2001.05.027.

[11] H?genauer C, Hammer HF, Krejs GJ,etal. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea[J]. Clin Infect Dis, 1998, 27(4): 702-710.

[12] Qin J, Li R, Raes J,etal. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J]. Nature, 2010, 464(7285): 59-65. DOI: 10.1038/nature08821.

[13] Asha NJ, Tompkins D, Wilax MH. Comparative analysis of prevalence, risk factors, and molecular epidemiology of antibiotic-associated diarrhea due toClostridiumdifficile,Clostridiumperfringens, andstaphylococcusaureus[J]. J Clin Microbiol, 2006, 44(8): 2785-2791. DOI: 10.1128/JCM.00165-06.

[14] Lenoir-Wijnkoop I, Nuijten MJ, Craiq J,etal. Nurtrition economic evaluation of a probiotic in the prevention of antibiotic-associated diarrhea[J]. Front Pharmacol, 2014, 5(13): 1-9. DOI: 10.3389/fphar.2014.00013.

[15] 鄭松柏, 唐曦, 尹曙明, 等. 抗生素相關(guān)性腹瀉296例流行病學(xué)及臨床分析[J]. 上海醫(yī)學(xué), 2005，28(12): 1014-1017. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9934.2005.12.007.

Zheng SB, Tang X, Yin SM,etal. Epidemiology and clini-cal characteristics of 296 inpatients with antibiotic-associated diarrhoea[J]. Shanghai Med J, 2005, 28(12): 1014-1017. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9934.2005.12.007.

[16] Czerucka D, Roux I, Rampal P.Saccharomycesboulardiiinhibits secretagogue-mediated adenosine 3′,5′-cyclic monophosphate induction in intestinal cells[J]. Gastroenterology, 1994, 106(1): 65-72.

[17] Vandenplas Y, Salvatore S, Vieira M,etal. Probiotics in infectious diarrhoea in children: are they indicated？[J]. Eur J Pediatr, 2007, 166(12): 1211-1218. DOI: 10.1007/s00431-007-0497-9.

[18] Czerucka D, Piche T, Rampal P. Review article: yeast as probiotics —Saccharomycesboulardii[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 26(6): 767-778. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2007.03442.x.

[19] Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 12: CD004827. DOI: 10.1002/14651858.CD004827.pub4.

[20] Appel-da-Silva MC, Narvaez GA, Perez LR,etal.Saccharomycescerevisiaevar.boulardiifungemia following probiotic treatment[J]. Med Mycol Case Rep, 2017, 18: 15-17. DOI: 10.1016/j.mmcr.2017.07.007.