乙型肝炎相關(guān)性孤立性大肝癌手術(shù)切除患者長期療效及影響預(yù)后因素分析*

許建，張浩，俞小炯

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤[1]。目前，肝癌的治療仍以手術(shù)切除為主，然而術(shù)后患者長期生存率還不能令人滿意。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑是影響患者長期生存和復(fù)發(fā)的重要因素。腫瘤直徑＞5 cm的大肝癌較腫瘤直徑≤5 cm的肝癌患者預(yù)后更差[2，3]。然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，即使在大肝癌中也有一種特殊類型的癌，即孤立性大肝癌，其術(shù)后預(yù)后和總體生存率與小肝癌相似[4]，但是這種觀點(diǎn)目前仍有爭議。本研究回顧性分析了我院600例乙型肝炎病毒（HBV）感染相關(guān)的HCC患者的病歷資料，旨在比較孤立性大肝癌與小肝癌患者的長期預(yù)后，并分析了影響孤立性大肝癌患者預(yù)后的高危因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月～2012年1月在我院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的600例HBV相關(guān)肝癌患者，診斷參考?xì)W洲癌癥治療研究組織提出的診療指南[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）有乙型肝炎病史；2）術(shù)前未進(jìn)行過抗腫瘤治療；3）行肝切除術(shù)治療；4）術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為HCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）轉(zhuǎn)移性肝癌；2）合并其他腫瘤；3）合并重大疾病。本研究已經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)治療 均行肝切除術(shù)治療。肝切除指征有[6]：1）Child-Pugh評分為A級或B級；2）正常肝臟剩余體積≥30%；3）無肝外轉(zhuǎn)移或門靜脈癌栓。在肝切除時(shí)，采用Pringle法行肝門阻斷，用電刀行肝臟表面止血，手術(shù)切緣至腫瘤邊緣0.5 cm以上。肝大部分切除即切除超過3個(gè)肝段，術(shù)后均進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。根據(jù)腫瘤直徑，分為孤立性大肝癌組130例，腫瘤直徑＞5 cm，腫瘤單發(fā)、膨脹性生長，包膜完整[4]；小肝癌組470例，腫瘤直徑≤5 cm。病理學(xué)分級參考Edmondson-Steiner分級[7]。

1.3 檢測與檢查 術(shù)前均進(jìn)行常規(guī)血常規(guī)、肝腎功能、血清HBV標(biāo)記物、HBV DNA載量、血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 19-9(CA 19-9)，影像學(xué)檢查包括腹部B超、胸部平片、增強(qiáng)CT 和 MRI。

1.4 術(shù)后治療 應(yīng)用干擾素-α、核苷酸類似物（如恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯）。

1.5 隨訪 術(shù)后在門診隨訪，在2年內(nèi)為每3個(gè)月隨訪1次，2年以后為每6個(gè)月復(fù)查1次，隨訪截止時(shí)間為2017年6月。無瘤生存時(shí)間定義為手術(shù)至腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間，總體生存時(shí)間定義為手術(shù)至患者死亡或最后一次隨訪的時(shí)間[8]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用%表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)行生存分析，采用Logistic回歸分析影響預(yù)后的因素，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 兩組資料見表1、表2和表3。

2.2 生存情況 所有患者術(shù)后均得到隨訪，隨訪時(shí)間為1.0～70.6個(gè)月，平均（60.8±3.4）個(gè)月。470例小肝癌患者生存時(shí)間為1.2～74.6個(gè)月，平均（55.0±4.8）個(gè)月，無瘤生存時(shí)間為1.1～71.0個(gè)月，平均（38.6±2.4）個(gè)月。1 a、3 a和5 a生存率為90.1%、71.5%和57.1%，無瘤生存率為71.8%、47.0%、36.8%；130例大肝癌患者生存時(shí)間為1.0～76.6個(gè)月，平均（50.0±3.6）個(gè)月，無瘤生存時(shí)間為 1.2～72.3 個(gè)月，平均（30.6±2.7）個(gè)月。1 a、3 a和5 a生存率為87.5%、58.4%和47.1%，無瘤生存率為66.8%、45.3%和32.8%。兩組患者無瘤生存率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（x2=0.669，P=0.102，圖1A），但是小肝癌組總體生存率明顯長于孤立性大肝癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=12.175，P=0.001，圖1B）。在孤立性大肝癌患者中，腫瘤直徑在5～10 cm者95例，＞10 cm者35例，前者1 a、3 a和5 a總體生存率為92.6%、66.3%和52.1%，無瘤生存率為70.8%、45.9%和36.0%，與小肝癌組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（x2=0.489，P=0.202；x2=1.257，P=0.098）；后者1 a、3 a和5 a總體生存率為77.5%、45.3%和30.1%，無瘤生存率為48.2%、38.7%和30.0%，顯著短于小肝癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=15.271，P＜0.001；x2=8.124，P=0.013）。

表1 600例HCC患者臨床特征（%，±s）

表1 600例HCC患者臨床特征（%，±s）

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表2 600例HCC患者臨床特征（±s）

表2 600例HCC患者臨床特征（±s）

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表3 600例HCC患者病理學(xué)特征（%，±s）

表3 600例HCC患者病理學(xué)特征（%，±s）

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圖1 兩組生存率比較

2.3 影響孤立性大肝癌患者預(yù)后的因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，性別、HBV DNA載量（≥1×104U/mL）、腫瘤直徑（＞10 cm）是影響患者5 a生存率的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；HBV DNA 載量（≥1×104U/mL）和腫瘤直徑（＞10 cm）是影響患者5 a無瘤生存率的高危因素（P＜0.05，表4）。多因素分析結(jié)果顯示，HBV DNA載量和腫瘤直徑是影響患者5 a生存率和無瘤生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表5）。

3 討論

孤立性大肝癌是大肝癌的一種特殊類型。有研究發(fā)現(xiàn)孤立性大肝癌和小肝癌的總體生存率和無瘤生存率相似[4]。但還有研究稱，孤立性大肝癌患者無瘤生存率與小肝癌類似，但是總體生存率較差[9]。與以往研究相一致的是[10，11]，本研究發(fā)現(xiàn)孤立性大肝癌患者臨床和病理學(xué)特征與小肝癌類似，如患者年齡、肝功能、HBeAg、HBV DNA 載量、Edmondaon-Steiner分級等。本研究還發(fā)現(xiàn)，470例小肝癌患者生存時(shí)間為55.0±4.8個(gè)月，無瘤生存時(shí)間為38.6±2.4個(gè)月，1 a、3 a和5 a生存率為90.1%、71.5%和57.1%，無瘤生存率為71.8%、47.0%和36.8%，而130例大肝癌患者生存時(shí)間為50.0±3.6個(gè)月，無瘤生存時(shí)間為30.6±2.7個(gè)月，1 a、3 a和5 a生存率為87.5%、58.4%和47.1%，無瘤生存率為66.8%、45.3%和32.8%。兩組患者無瘤生存率的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，在孤立性大肝癌腫瘤直徑為5～10 cm的患者1 a、3 a和5 a生存率為92.6%、66.3%和52.1%，無瘤生存率為70.8%、45.9%和36.0%，與小肝癌類似。

表4 影響孤立性大肝癌患者預(yù)后的單因素分析

表5 影響患者5 a生存率的多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，HBV DNA載量（≥1×104U/ml）和腫瘤直徑（＞10 cm）是影響患者5 a生存率和無瘤生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞HBV銜接蛋白的過表達(dá)增加了癌細(xì)胞侵襲能力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力[12]，而感染HBV增強(qiáng)轉(zhuǎn)化因子β/miRNA-34a/CCL22通路的表達(dá)，使癌細(xì)胞更容易侵犯血管[13]。有人分析了163例孤立性大肝癌患者發(fā)現(xiàn)，孤立性大肝癌患者總體生存率和無瘤生存率與HBV DNA載量、腫瘤直徑和微血管侵犯有關(guān)[14]。本研究按照腫瘤直徑將大肝癌患者分為5～10 cm和大于10 cm兩個(gè)亞組，結(jié)果腫瘤直徑為5～10 cm的患者1 a、3 a和5 a生存率為92.6%、66.3%和52.1%，無瘤生存率為70.8%、45.9%和36.0%，與小于5 cm的肝癌患者類似，而腫瘤直徑＞10 cm的患者1 a、3 a和5 a總體生存率為77.5%、45.3%和30.1%，無瘤生存率為48.2%、38.7%和30.0%，顯著短于腫瘤直徑小于10 cm的肝癌患者。不同腫瘤直徑影響患者預(yù)后的原因可能與腫瘤的侵襲能力、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因 （如 RhoC、WAVE2、HMGAl、HBx、HIF-1a/FOXO3、Cyr61、CTGF）表達(dá)水平不同有關(guān)[15-17]。腫瘤直徑＞10 cm的患者預(yù)后較差可能是因?yàn)榫薮蟾伟┪⒀芮址赋潭雀?，?dǎo)致肝癌細(xì)胞的侵襲能力也增強(qiáng)。本研究嚴(yán)格按照肝癌手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象，可以發(fā)現(xiàn)患者的遠(yuǎn)期生存率較高。因此，合理選擇手術(shù)對象對患者遠(yuǎn)期生存至關(guān)重要[18]。對于無手術(shù)切除指征的患者，則應(yīng)盡可能選擇消融術(shù)、動脈栓塞術(shù)和放化療等治療[19，20]。

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