胃復(fù)春片治療慢性萎縮性胃炎及胃癌前病變的臨床應(yīng)用和研究現(xiàn)狀

張也青 柯櫻 葉冠

摘 要 胃復(fù)春片具有健脾益氣、活血解毒的功效，大量臨床實(shí)踐證實(shí)將其單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合用于治療慢性萎縮性胃炎、胃癌前病變等疾病均可較好地改善臨床癥狀，獲得良好的治療效果，也符合現(xiàn)代診療規(guī)范和臨床路徑要求。近年來對(duì)其藥理機(jī)制的不斷探索為今后的進(jìn)一步研究開發(fā)提供了思路，也為臨床治療慢性萎縮性胃炎及癌前病變提供更好的治療途徑。

關(guān)鍵詞 胃復(fù)春片 慢性萎縮性胃炎 胃癌前病變 臨床應(yīng)用

中圖分類號(hào)：R286； R256.33 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）07-0043-04

Clinical application and research progress of Weifuchun pills in chronic atrophic gastritis and precancerous lesions of gastric cancer*

ZHANG Yeqing**， KE Ying， YE Guan***

（Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Weifuchun pills have the effect in spleen strengthening， qi replenishing， blood circulation promoting and detocication. A large number of clinical practices have confirmed that Weifuchun pills， either alone or in combination of other medicine， could improve symptoms and gain favorable therapeutic effect in the treatment of chronic atrophic gastritis and precancerous lesions of gastric cancer， and were accordance with the standards of diagnosis and treatment and the demands of clinical pathways as well. In recent years， the exploration of its pharmacological mechanism would provide some creative thoughts for further research and development， so as to find better way to treat chronic atrophic gastritis and precancerous lesions.

KEy WORDS Weifuchun； chronic atrophic gastritis； precancerous lesions of gastric cancer； clinical application

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis， CAG）是嚴(yán)重困擾人類健康常見的頑固性消化系疾病之一。有報(bào)道稱，我國成年人中CAG發(fā)病率高達(dá)50%以上，臨床上主要特征是胃黏膜變薄、腺體減少甚至消失，且極有可能進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)中、重度腸上皮化生、異型增生，伴這兩種病理改變已被世界衛(wèi)生組織定義為胃癌前病變（precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）[1]。

CAG的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）誘發(fā)免疫抑制是導(dǎo)致CAG的重要因素[1]，Hp刺激IL-1b表達(dá)抑制胃酸分泌，使胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加[2]；膽汁反流損害胃黏膜屏障可加重胃黏膜萎縮引發(fā)CAG[3]；有文獻(xiàn)報(bào)道CAG患者胃黏膜血流量明顯降低，在缺血情況下引發(fā)的腺體萎縮導(dǎo)致CAG發(fā)生[4]；胃食管反流、Hp感染等致炎反應(yīng)與CAG也密不可分。對(duì)CAG的治療主要采用一般對(duì)癥治療，以及抗酸、解痙、胃黏膜保護(hù)及抗Hp藥物治療。

中醫(yī)認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)為CAG的基本病機(jī)，脾胃虛弱、氣陰兩虛為本，寒熱錯(cuò)雜、氣滯血瘀為標(biāo)。對(duì)CAG的辨證論治一般常以補(bǔ)虛健脾、理氣活血、清熱解毒，旨在提高人體免疫機(jī)制，阻斷惡化癌變。杭州胡慶余堂的胃復(fù)春片，由紅參、香茶菜、炒枳殼等組成，紅參溫陽活血固本、扶正祛邪，香茶菜清熱解毒、散瘀消腫，枳殼理氣寬中、行氣消滯。通過幾十年的臨床應(yīng)用和研究，胃復(fù)春片在治療CAG、PLGC方面已得到很多臨床支持，同時(shí)也提供了很好的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐參考價(jià)值。

1 胃復(fù)春片的臨床應(yīng)用

1.1 慢性萎縮性胃炎

采用隨機(jī)平行對(duì)照研究，將胃鏡及病理確診為慢性萎縮性胃炎患者分為治療組（瑞巴派特片聯(lián)合胃復(fù)春片）40例和對(duì)照組（單予瑞巴派特片、單予胃復(fù)春片）25例進(jìn)行12周治療，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率（92.5%）與對(duì)照組總有效率（64%）相比差異有顯著性（P<0.05），認(rèn)為二者合用，增強(qiáng)了干預(yù)和逆轉(zhuǎn)胃黏膜癌變進(jìn)程的效果，對(duì)改善臨床癥狀具有明顯的效果[5]。麗珠胃三聯(lián)（即克拉霉素片、替硝唑片以及枸櫞酸鉍鉀片）的研究中發(fā)現(xiàn)，將82 例Hp陽性萎縮性胃炎患者隨機(jī)分為對(duì)照組（單純麗珠胃三聯(lián)）與治療組（麗珠胃三聯(lián)加胃復(fù)春片），總療程3個(gè)月結(jié)束后，對(duì)照組的治療總有效率、Hp根除率、病理組織學(xué)改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為73.17%、68.29%、41.46%、21.96%，均明顯不及治療組的數(shù)據(jù)（97.56%、95.12%、53.66%、7.32%），差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），充分表明麗珠胃三聯(lián)聯(lián)合胃復(fù)春治療Hp陽性萎縮性胃炎的臨床療效明顯優(yōu)于單純給予麗珠胃三聯(lián)療法[6]。替普瑞酮作為常用胃黏膜保護(hù)劑之一，與胃復(fù)春聯(lián)合使用可有效改善CAG患者的臨床癥狀及病理分級(jí)，是較為理想的中西醫(yī)結(jié)合治療方法，通過增加胃黏膜血流量、重建微循環(huán)從而修復(fù)損傷的胃黏膜，與單用替普瑞酮相比有明顯優(yōu)勢(shì)[7]。研究中將126例Hp陰性萎縮性胃炎患者隨機(jī)分為胃復(fù)春聯(lián)合麥滋林-S的觀察組、單用胃復(fù)春的對(duì)照組1和單用麥滋林-S的對(duì)照組2，每組42例。經(jīng)3個(gè)月治療，觀察組的臨床癥狀改善及病理改善的總有效率均比其余兩對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明采用胃復(fù)春聯(lián)合麥滋林-S治療Hp陰性的萎縮性胃炎有較好的療效，可改善臨床癥狀和組織病理，能減輕致癌物質(zhì)N-亞硝基化合物對(duì)胃黏膜損害，降低胃癌癌前期病變發(fā)病率[8]。

1.2 胃癌前病變

張永強(qiáng)等[9]對(duì)確診PLGC伴Hp感染患者采用單純根除Hp與根除Hp后聯(lián)合胃復(fù)春及葉酸治療，共收入病例130例，6個(gè)月后復(fù)查胃鏡及病理，結(jié)果顯示根除Hp較之Hp根除失敗者，胃黏膜萎縮改善情況明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但腸上皮化生改善不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而進(jìn)一步聯(lián)用胃復(fù)春、葉酸治療能明顯改善萎縮與腸上皮化生、部分消退低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。蘆蘭等[10]將內(nèi)鏡下病理活檢證實(shí)為異型增生及腸上皮化生組織96例分為對(duì)照組49例（奧美拉唑、硫糖鋁）和治療組47例（加用胃復(fù)春片），臨床療效觀察顯示胃復(fù)春對(duì)胃癌前病變中異型增生和腸上皮化生的臨床病理有效率達(dá)到66.0%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的40.8%，兩組間療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明胃復(fù)春對(duì)胃癌前病變的臨床癥狀和病理類型都有明顯的治療作用。楊湘怡等[11]對(duì)經(jīng)胃鏡活組織檢查（活檢）病理證實(shí)為胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的198例患者，應(yīng)用胃復(fù)春聯(lián)用葉酸的方案進(jìn)行藥物治療，定期隨訪結(jié)果顯示胃黏膜上皮內(nèi)瘤變病灶完全消退47 例（23.7%），病理消退72 例（36.4%），不變55 例（27.8%），進(jìn)展22 例（11.1%）及腺瘤樣變2 例（1.0%），總消退率為60.1%，提示胃復(fù)春聯(lián)用葉酸能有效緩解胃黏膜上皮內(nèi)瘤變患者的臨床癥狀及部分消退低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。胃癌前病變患者服用胃復(fù)春后，臨床癥狀、胃鏡及病理檢查結(jié)果得到改善，血流流變學(xué)指標(biāo)如全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積等也明顯降低，表明患者血液高凝狀態(tài)得到改善；血漿中ET降低，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）升高，表明患者胃黏膜血流量明顯增加，循環(huán)障礙改善，可促進(jìn)炎癥吸收及萎縮腺體的恢復(fù)。周繼旺等[12]將臨床上86例PLGD患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（葉酸片加胃復(fù)春片）與對(duì)照組（單予葉酸片）各43例，療程24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葉酸片聯(lián)合胃復(fù)春片治療慢性萎縮性胃炎癌前病變患者療效顯著，且患者的血清胃泌素、胃動(dòng)素水平提高，觀察組明顯高于對(duì)照組，而萎縮、腸上皮化生、異型增生積分下降，觀察組也較對(duì)照組更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2 胃復(fù)春片的機(jī)制研究

2.1 對(duì)促癌基因和抑癌基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用

通過胃鏡病理標(biāo)本檢測(cè)胃癌前病變包括輕、中、重度異型增生及腸上皮化生組織中C-erBb-2、Rb基因的表達(dá)，有研究發(fā)現(xiàn)組織中C-erBb-2陽性率明顯降低，抑癌基因Rb陽性表達(dá)則明顯提高[13]，提示胃復(fù)春治療慢性胃炎伴黏膜異型增生可能與其可以下調(diào)C-erBb-2和上調(diào)Rb基因的表達(dá)有關(guān)。

張運(yùn)貴等[14]研究指出胃復(fù)春能明顯減弱p21ras及p53蛋白在黏膜中、重度異型增生病變中的過表達(dá)，提示其在逆轉(zhuǎn)病變胃黏膜、降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)中的調(diào)節(jié)作用。

鄭波等[15]認(rèn)為胃復(fù)春聯(lián)合膠體果膠鉍膠囊能夠降低胃癌前病變Notch-1、β-鏈蛋白（β-catenin）表達(dá)，提升人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）表達(dá)，提示胃復(fù)春可抑制激活促癌基因和抑制癌細(xì)胞類基因的表達(dá)，使細(xì)胞生長得到有效控制，從而修復(fù)胃黏膜，達(dá)到逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的可能。

2.2 對(duì)促炎因子表達(dá)的抑制作用

有研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)胃黏膜異型增生治療中，胃復(fù)春能有效抑制Hp感染，其中致炎因子iNOS、COX-2、TGF-β表達(dá)明顯下降，提示胃復(fù)春可能通過抑制iNOS、COX-2、TGF-β減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，抑制癌細(xì)胞增殖，提高人體血漿cAMP含量，減少致癌因子對(duì)胃黏膜的刺激，起到逆轉(zhuǎn)腸化生及異型增生的作用，降低癌變風(fēng)險(xiǎn)[16]。

體外研究中還發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春可以有效平衡幽門螺桿菌誘導(dǎo)人GES-1細(xì)胞的促炎因子與抑炎因子的表達(dá)，其機(jī)制可能是通過抑制Hp誘導(dǎo)的IkBα降解從而抑制NF-κB通路p65進(jìn)入胞核，使IL-4、IL-8等炎癥介質(zhì)釋放減少而發(fā)揮一定的抗炎效應(yīng)[17]。

2.3 對(duì)腸化生的抑制作用

趙敏等[18]在體外研究中發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的胃上皮GES-1腸化生有顯著的抑制作用，其機(jī)制可能與上調(diào)SOX2基因表達(dá)和抑制MUC2有關(guān)。

近期研究表明胃癌前病變中黏膜腸上皮化生可能與Hedgehog（Hh）信號(hào)通路蛋白音猬因子（Shh）和Wnt信號(hào)通路蛋白（Wnt3A）表達(dá)失常相關(guān)[19]。劉先勇等[20]觀察到葉酸加用胃復(fù)春治療后Shh表達(dá)明顯提高，而Wnt3A表達(dá)明顯降低，提示胃復(fù)春可能通過調(diào)控HhWnt基因信號(hào)通路環(huán)實(shí)現(xiàn)對(duì)腸化生的良好治療效果。

2.4 對(duì)Hp的抑制作用

在胃復(fù)春對(duì)Hp感染的治療研究中發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春可以抑制Hp生長，雖然其達(dá)到MIC50、MIC90所需的藥物濃度高于化學(xué)藥，但其治療作用尤其是對(duì)抗生素耐藥菌株的抑制作用有良好眼用前景，其抑菌機(jī)制可能不僅是直接作用于Hp本身，同時(shí)也可能是改變了Hp生長的胃黏膜微環(huán)境[21]。

2.5 對(duì)生長抑素的調(diào)控作用

生長抑素主要由胃竇D細(xì)胞表達(dá)，可以抑制胃酸分泌及其他胃腸激素的表達(dá)，減緩胃腸運(yùn)動(dòng)。崔大江等[22]研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春可以抑制D細(xì)胞激活，使生長抑素分泌降低，調(diào)節(jié)胃腸發(fā)揮正常功能。

2.6 對(duì)胃動(dòng)力的促進(jìn)作用

潘峰[23]指出應(yīng)用胃復(fù)春治療后胃電圖顯示胃電波活動(dòng)頻率及幅度均顯著提升，胃竇動(dòng)力提高，異常胃電圖有明顯改善。這對(duì)于治療由于胃動(dòng)力不足而導(dǎo)致的胃食管、膽汁反流等致病因素有積極效果。

3 討論

中醫(yī)理論中可將CAG、PLGC歸屬于“胃脘痛”、“痞滿”、“嘈雜”、“吐酸”等病癥，病因多為外邪犯胃、飲食失衡、情志內(nèi)傷以及病久體虛等，采用國內(nèi)外治療手段想達(dá)到徹底治愈的效果均比較困難，且其有癌變可能，給患者造成了極大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，而其中，中藥對(duì)于胃癌前病變的防治不僅具有其潛在的巨大臨床價(jià)值，且與中醫(yī)治未病的思想相一致，未病先防，既病防變。

目前中國慢性胃炎相關(guān)共識(shí)認(rèn)為，慢性胃炎的治療目的主要是緩解相關(guān)臨床癥狀，改善胃黏膜的炎性反應(yīng)，針對(duì)誘發(fā)病因，進(jìn)行有效的個(gè)體化治療[24]?，F(xiàn)代研究顯示，紅參中含有人參皂苷類成分如Rg1、Re、Rf、Rb1、Rb2、Rb3和Rg3等[25]。人參皂苷藥理活性廣泛，如神經(jīng)保護(hù)作用、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫以及抗氧化抗腫瘤等功效；香茶菜的有效成分為藍(lán)萼甲素、藍(lán)萼乙素及藍(lán)萼丁素，這些成分具有抗菌抗炎、促進(jìn)組織修復(fù)、抑制血小板聚集、提高血流量以及抗腫瘤等藥理活性。因此紅參、香茶菜均能有效改善病變胃黏膜微循環(huán)、消除炎癥、修復(fù)胃淺表黏膜損傷、促進(jìn)黏膜再生。而枳殼中主要含有揮發(fā)油類、黃酮類、香豆素類和生物堿類成分，具有抗氧化、抗腫瘤以及抑制肝藥酶代謝等藥理作用，可促進(jìn)胃黏膜固有腺體再生，從而使腸上皮化生消失，恢復(fù)其生理功能。胃復(fù)春結(jié)合三味藥特點(diǎn)，能起到抑制幽門螺桿菌，改善胃黏膜萎縮程度，減輕胃黏膜炎癥，并逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，對(duì)CAG胃黏膜中、重度異型增生及腸上皮化生的病理組織學(xué)變化有逆轉(zhuǎn)的作用，顯示出中醫(yī)中藥對(duì)萎縮性胃炎及癌前病變的臨床癥狀及病理學(xué)改善均有療效。

2016年國家衛(wèi)計(jì)委公布的最新慢性胃炎的臨床路徑指出Hp檢測(cè)陽性者需行Hp根除治療。胃復(fù)春的抗Hp作用，尤其是對(duì)耐藥菌株有良好的抑菌作用，可能具有很好的研究價(jià)值和應(yīng)用前景。MUC2下調(diào)表達(dá)、SOX2上調(diào)表達(dá)、COX-2蛋白下調(diào)表達(dá)、Rb基因上調(diào)表達(dá)、p21ras和p53蛋白下調(diào)表達(dá)、C-erBb-2下調(diào)表達(dá)、iNOS和COX-2下調(diào)表達(dá)等多種機(jī)制參與胃復(fù)春防治慢性萎縮性胃炎和胃癌前病變的過程。

胃脘痛（慢性胃炎）（胃癌前病變）的中醫(yī)診療方案及臨床路徑中指出其屬脾胃氣虛證者治法宜健脾益氣。胃復(fù)春功效即健脾益氣、活血解毒，在該證型的辨證論治中具有很大的優(yōu)勢(shì)。

臨床研究方面，通過各種臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，胃復(fù)春治療CAG在臨床指標(biāo)改善、有效率提升等各方面均顯示出較好的療效。但多數(shù)研究的結(jié)果著重在當(dāng)前相對(duì)短期的治療時(shí)間內(nèi)臨床癥狀消失和病理改善，缺乏長期的胃鏡病理復(fù)診跟蹤記錄，對(duì)患者的復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度，以及長期生活質(zhì)量改善情況的評(píng)估仍需進(jìn)一步完善。

基礎(chǔ)研究方面，雖然已有部分文獻(xiàn)提示胃復(fù)春片防治萎縮性胃炎、胃癌前病變及抗Hp感染的可能機(jī)制，但是尚缺少對(duì)胃復(fù)春片的藥效和機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)性的研究。

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