一個無先兆型偏頭痛家系9例

周倩倩 陶英賢 王菊莉

無先兆型偏頭痛（migraine without aura，MO）是一種常見的神經(jīng)血管紊亂疾病，屬于偏頭痛最常見的一種亞型，占其70%。在最新版國際頭痛疾病分類標(biāo)準(zhǔn)（ICHD-Ⅲ）[1]中，除了頭痛發(fā)作外，其主要特點為單側(cè)性、搏動性及影響日?；顒樱殡S畏光、畏聲、惡心、嘔吐等。目前認(rèn)為MO為多基因遺傳病，主要與遺傳、物理和化學(xué)因素及激素的變化有關(guān)[2]。筆者對一個MO家系進(jìn)行調(diào)查研究，并結(jié)合臨床表現(xiàn)分析該病的遺傳學(xué)特征，以提高臨床對該病的認(rèn)識。

先證者（Ⅲ3）女性，43歲，醫(yī)生。18歲開始出現(xiàn)反復(fù)頭痛。18年前第一次發(fā)作，表現(xiàn)為一側(cè)顳部搏動樣疼痛，無明顯先兆，發(fā)作時無畏光、畏聲，不影響活動，約20min后頭痛消失。18年來，頭痛發(fā)作次數(shù)增加，程度也加重，每遇勞累、壓力及情緒波動而誘發(fā)，以一側(cè)顳部搏動樣疼痛為主，有時脹痛，偶有顳枕部頭痛等，發(fā)作時畏光、畏聲，頭頸部活動及日?；顒泳墒诡^痛加重，睡眠、休息后頭痛減輕，偶有惡心、嘔吐等癥狀，每次發(fā)作時間數(shù)小時至數(shù)天不等，每年平均發(fā)作10余次，口服對乙酰氨基酚或阿司匹林去痛片類藥物可緩解頭痛。本次因勞累受涼后頭痛發(fā)作持續(xù)5d以上，伴頭昏、惡心、嘔吐、納差入院；其余臨床癥狀與前類似。查體：消瘦，急性病容，意識清楚，語言流利，合作；雙側(cè)瞳孔等大等圓，大小約0.3cm，光敏，無復(fù)視及眼震，無面舌癱，頸抗陰性，四肢肌力、肌張力正常，腱反射對稱存在，病理征未引出，感覺、共濟(jì)功能檢查正常。輔助檢查：頭顱CT及顱腦動脈成像均未見明顯異常。診斷：MO持續(xù)狀態(tài)。給予利扎曲坦10mg以及止嘔、營養(yǎng)支持等對癥治療后緩解。

家系調(diào)查家族4代19人，現(xiàn)存年齡最大者75歲，最小者13歲。可明確診斷為MO者9例，包括先證者（Ⅲ3）以及先證者的父親（Ⅱ3）、弟弟（Ⅲ2）、大伯（Ⅱ1）、二伯（Ⅱ7）、姑姑（Ⅲ5）、大表姐（Ⅲ1）、二表姐（Ⅲ6）。根據(jù)家人回憶，已故祖母（Ⅰ1）也有類似的頭痛發(fā)作。目前家系中所有發(fā)病患者為5女4男，均為青春期發(fā)病，在發(fā)作期自行服用止痛類藥物后頭痛緩解，在頭痛間歇期均無明顯異常表現(xiàn)。家系第Ⅳ代中有1例發(fā)病，頭痛與學(xué)習(xí)壓力大等環(huán)境因素相關(guān)；第Ⅲ代有1例男性未發(fā)病，是否發(fā)生偏頭痛有待進(jìn)一步跟蹤隨訪。MO家系圖具體見圖1。

圖1 MO家系圖

討論本文報道的MO家系，幾乎先證者的所有直系親屬都患有MO，具有家族聚集性，與倪健強等[3]研究結(jié)果一致。這表明MO的發(fā)病有遺傳學(xué)基礎(chǔ)。家系中患者頭痛發(fā)作均與環(huán)境變化相關(guān)，表明遺傳基因與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致發(fā)病，符合多基因多因素疾病的特點。該家系為非常規(guī)常顯遺傳方式，符合多基因病遵循的非孟德爾遺傳模式。家系中發(fā)病男女比為4∶5，可能有性別遺傳傾向，與Jiang等[4]研究結(jié)果一致。

目前關(guān)于MO的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，主要有神經(jīng)元學(xué)說、三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說和皮層擴(kuò)散抑制學(xué)說，其中以三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說為主導(dǎo)。近年來研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)也可能是發(fā)病機(jī)制的一部分[6]。國內(nèi)外對其研究主要集中在分子遺傳學(xué)方面，多數(shù)研究報道為廣泛性大樣本的基因研究成果，所使用的檢測方法多為基因連鎖分析、候選基因研究、全基因組關(guān)聯(lián)分析等。隨著全新DNA測序技術(shù)的誕生，全基因外顯子組測序（WES）被相關(guān)研究證實能準(zhǔn)確找到家系中的疾病致病基因，是研究疾病家系理想的技術(shù)[4，6-8]。MO的臨床特點：發(fā)病表現(xiàn)出遺傳學(xué)特點，但也存在臨床散發(fā)病例；以一側(cè)顳部搏動樣疼痛為主，無明顯先兆，遇勞累、壓力、情緒波動、環(huán)境變化等誘發(fā)，發(fā)作時畏光、畏聲或惡心、嘔吐，日常體力活動時可頭痛加重，睡眠、休息后頭痛緩解，每次發(fā)作數(shù)小時至數(shù)天不等。偏頭痛的診斷主要依靠患者的臨床表現(xiàn)以及臨床醫(yī)生對其他疾病的排除[1]。

目前，對于MO的治療方法包括非藥物治療和藥物治療，其中曲坦類藥物作為急性期發(fā)作特異性藥物最為有效。曲坦類藥物的作用機(jī)制，可以通過研究得到的候選基因5-羥色胺（5-HT）相關(guān)基因來解釋[9]。因此，通過研究得到MO的致病突變基因來研制相對應(yīng)的藥物，是治療該疾病的有效方式。

綜上所述，本家系中患者的發(fā)病有遺傳學(xué)基礎(chǔ)，且可能有性別遺傳傾向；遺傳基因需與環(huán)境因素共同作用；家系的遺傳方式符合非常規(guī)常顯遺傳方式；結(jié)合ICHD-Ⅲ中對于MO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本文報道的家系為MO家系。MO作為一種多基因遺傳病，其發(fā)生取決于主要的遺傳基因（易感基因）在多個雙小基因基礎(chǔ)上，并受到非基因因素的影響。由于它的遺傳模式是復(fù)雜的，如何識別它的易感基因已成為一個熱點課題。本家系盡管為小樣本，但從理論上講，一個人包含約20 000個編碼基因，其中約5%是罕見的致病突變。據(jù)推測，如果排序3個獨立（不相關(guān)）個人，我們有機(jī)會檢測出2～3（20 000×5%×5%×5%）個共享罕見的致病突變。因此，本家系可進(jìn)一步應(yīng)用WES技術(shù)來進(jìn)行基因檢測與分析，為MO的基因篩查、發(fā)病機(jī)制、臨床靶向治療、新型偏頭痛藥物的研發(fā)與應(yīng)用提供新線索。

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