替米沙坦對高脂飼養(yǎng)OLETF 大鼠心肌重構(gòu)及PPARγ表達(dá)的影響

趙紫琴，鄭喜蘭，雒瑢，田鳳石，方濤

近年來，隨著糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的發(fā)病率逐年增高，繼發(fā)于DM的心血管并發(fā)癥已成為DM患者死亡的主要原因，其中，糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是 DM 患者的主要心血管并發(fā)癥之一［1］。DCM患者心肌功能障礙的機(jī)制復(fù)雜，包括心肌纖維化、代謝紊亂和胰島素抵抗等。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）是核激素受體超家族中的一員，為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)控脂肪細(xì)胞分化、脂肪細(xì)胞因子表達(dá)和糖脂代謝等過程提高機(jī)體的胰島素敏感性。吡格列酮作為PPARγ激動劑，具有改善胰島素抵抗，降低血糖，糾正脂代謝紊亂，減輕DM引起的心肌肥厚和心肌纖維化，改善心肌重構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)，但也存在體質(zhì)量升高，致水腫、心力衰竭等不良反應(yīng)［2-3］。替米沙坦作為AngⅡ受體拮抗劑（AngiotensinⅡ receptor blockers，ARBs），被廣泛用于治療高血壓、慢性心力衰竭及糖尿病腎?。?］，其作為PPARγ部分激動劑，在糖尿病心肌間質(zhì)重構(gòu)方面發(fā)揮作用的機(jī)制研究還較少，潛在分子機(jī)制尚不清楚。本研究利用小劑量替米沙坦對長期高脂飼養(yǎng)的自發(fā)2型糖尿?。═2DM）OLETF（Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty）大鼠進(jìn)行早期干預(yù)，探討其對心肌組織中PPARγ蛋白及mRNA表達(dá)的影響及其在心肌重構(gòu)中的調(diào)控作用。

1 材料與方法

1.1 動物模型的建立及分組 4周齡清潔級雄性O(shè)LETF大鼠28只，性別、周齡相匹配的正常非糖尿病LETO（Long-Evans Tokushima Otsuka）大鼠12只作為對照，體質(zhì)量150～180 g，均由日本大冢制藥公司研究所提供。從8周齡開始，OLETF大鼠飼喂以高脂飼料，LETO大鼠喂以標(biāo)準(zhǔn)飼料并作為空白對照（LETO組）。所有大鼠自20周齡始每2周稱體質(zhì)量并測定血糖。22周時，將OLETF大鼠隨機(jī)分為3組，并開始給予藥物干預(yù)，替米沙坦干預(yù)組［5］［O-T組，5 mg/（kg·d），n=10］、吡格列酮干預(yù)組［6］［O-P組，10 mg/（kg·d），n=8］和無干預(yù)對照組（O-C組，等體積生理鹽水，n=10），給藥方法為每日1次定時灌胃。

1.2 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT） 分別于22周齡和48周齡行OGTT檢測。實(shí)驗(yàn)前隔夜禁食16 h、不禁水，按2 g/kg予20%葡萄糖溶液灌胃，于灌胃前尾靜脈取血樣1 mL待檢，于糖負(fù)荷后120 min剪尾取血，測定血糖。根據(jù)OLETF大鼠培育團(tuán)隊(duì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)［7］，確定OGTT測得血糖峰值＞16.8 mmol/L且糖負(fù)荷后120 min血糖＞11.2 mmol/L時，診斷為T2DM，具備其中任一條件者則診斷為糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）。

1.3 高胰島素-正糖鉗夾實(shí)驗(yàn) 48周齡時，每組根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表抽取5只大鼠行高胰島素-正糖鉗夾實(shí)驗(yàn)。大鼠過夜禁食、麻醉下插管、靜置并測定基礎(chǔ)血糖值（basic blood glucose，BBG），左側(cè)股靜脈以1.67 mU/（kg·min）連續(xù)輸注胰島素，右側(cè)股靜脈輸注葡萄糖且每5 min調(diào)整一次葡萄糖輸注速度（glucose infusion rate，GIR）使血糖維持于（BBG±0.5）mmol/L范圍內(nèi)。計(jì)算60～120 min的GIR平均值得到GIR60-120。

1.4 血清炎性因子的測定 48周齡時無創(chuàng)尾套加壓法測定各組血壓，之后股動脈放血處死動物，解剖取出心臟，稱質(zhì)量后迅速放入液氮中冷凍，后移至-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩Ｈ」蓜用}血5 mL，分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清PPARγ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6水平（相關(guān)檢測試劑盒購自Santa Cruz公司）；放射免疫法測定血清脂聯(lián)素水平（試劑盒購自美國Linco研究所）。

1.5 Real-time PCR 檢測心肌組織 PPARγ1、PPARγ2、IL-6 mRNA表達(dá) 提取大鼠心肌組織中總RNA，Real-time PCR（一步法）測定PPARγ1、PPARγ2及IL-6的mRNA表達(dá)水平，以GAPDH為內(nèi)參，引物由北京奧科生物技術(shù)公司設(shè)計(jì)并合成（表1）。根據(jù)QuantiFast SYBR Green RT-PCR Master（one step）試劑盒說明書進(jìn)行Real-time PCR，反應(yīng)參數(shù)：50℃逆轉(zhuǎn)錄 10 min；95℃預(yù)變性 5 min；95℃變性 10 s，59～62℃退火30 s，72℃延長30 s，40個循環(huán)。數(shù)據(jù)處理應(yīng)用相對定量法，基因表達(dá)量以2-ΔΔCt的值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，將O-C組標(biāo)化為“1”，作為對照。

1.6 Western blot測定大鼠心肌組織中PPARγ的蛋白表達(dá)水平 提取大鼠心肌組織蛋白，BCA法定量、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠（SDS-PAGE）電泳分離、轉(zhuǎn)膜，4℃過夜孵育 PPARγ、脂聯(lián)素、IL-6、核因子-κB（NF-κB）及 β-actin抗體（稀釋度均為1∶2 000），次日洗膜后以辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗兔IgG抗體（1∶8 000）37℃孵育1 h，ECL化學(xué)發(fā)光法顯色。掃描膠片，經(jīng)影像分析系統(tǒng)處理得到相應(yīng)的灰度值，PPARγ、脂聯(lián)素、IL-6及NF-κB蛋白表達(dá)水平以βactin進(jìn)行校正，再以O(shè)-C組大鼠的結(jié)果作為對照。

1.7 心肌組織的光鏡觀察 取適量左心室心肌組織（0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm），浸泡于4%中性甲醛中固定，制成石蠟切片。經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度乙醇水化后，分別制成蘇木精-伊紅（H&E）染色切片、Masson染色切片以及PAS染色切片，于光學(xué)顯微鏡下觀察心肌組織形態(tài)學(xué)改變。Masson染色心肌纖維呈紅色，膠原纖維呈綠色；PAS染色細(xì)胞核染呈藍(lán)色，糖原及其他反應(yīng)物呈紫紅色。

1.8 心肌超微結(jié)構(gòu)的電鏡觀察 將左心室心肌組織切成體積＜1 mm3的組織塊，立即在2.5%戊二醛固定液（0.1 mol/L磷酸鹽緩沖液配制）固定2 h，經(jīng)清洗液沖清后，于1%鋨酸固定液（0.1 mol/L磷酸鹽緩沖液配制）固定2 h，梯度乙醇脫水，用618環(huán)氧樹脂制成包埋塊后，使用LKB-I型超薄切片機(jī)切片，超薄切片經(jīng)過枸櫞酸鉛、醋酸鈾雙重染色后，在JEM-1200EX透射電子顯微鏡下觀察、攝片。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各組間比較采用單因素方差分析，方差齊者兩兩比較使用LSD-t法，方差不齊者使用Dunnett’s T3法，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

Tab.1 Real-time PCR primer sequences表1 Real-time PCR中的引物序列

2 結(jié)果

2.1 T2DM及IGT發(fā)病情況 22周齡時，各組大鼠均未發(fā)生T2DM及IGT。48周齡時O-C組7只發(fā)展為 T2DM，2只 IGT；O-T組 1只 DM，3只 IGT；其他2組未見DM和IGT。高胰島素-正糖鉗夾實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，4組間GIR60-120水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=5，F(xiàn)=8.136，P＜0.01）。LETO 組、O-P 組、O-T組GIR60-120［分別為（22.23±3.78）mg/（kg·min）、（19.58±3.62）mg/（kg·min）和（17.61±5.10）mg/（kg·min）］均高于O-C組［（9.74±3.29）mg/（kg·min）］。

2.2 HW/BW及血壓變化 22周齡時，OLETF大鼠體質(zhì)量均明顯高于LETO組，而OLETF大鼠間體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。48周齡時，O-P組大鼠體質(zhì)量（BW）和心臟質(zhì)量（HW）明顯高于其他3組，此時O-P組、O-T組HW/BW均明顯低于O-C組（P＜0.05），O-P組與O-T組 HW/BW 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。48周齡時，O-T組大鼠SBP、DBP較其他3組明顯下降（P＜0.05）。見表2。

2.3 血清炎性因子的變化 與LETO組相比，O-C組血清TNF-α及MCP-1均顯著升高（P＜0.05），而脂聯(lián)素和PPARγ水平則顯著降低（P＜0.05）；與OC 組相比，O-T組血清IL-6、TNF-α、MCP-1水平下降，脂聯(lián)素和PPARγ水平則明顯升高（P＜0.05）；OP及O-T組間上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.4 心肌組織PPARγ、IL-6 mRNA表達(dá)變化 與O-C組相比，O-P組大鼠心肌組織中PPARγ1和PPARγ2 mRNA 表達(dá)明顯升高（P＜0.05），但 IL-6 mRNA表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與O-C組相比，O-T組心肌組織中PPARγ1 mRNA的表達(dá)增高，IL-6表達(dá)下降（P＜0.05），而 PPARγ2的mRNA表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。OP及O-T組間PPARγ、IL-6 mRNA表達(dá)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

2.5 心肌組織PPARγ蛋白表達(dá)變化 與LETO組相比，O-C組PPARγ、脂聯(lián)素表達(dá)下降，而NF-κB及IL-6表達(dá)升高（均P＜0.05）。與O-C組相比，O-P組及O-T組PPARγ、脂聯(lián)素的蛋白表達(dá)均明顯升高，而NF-κB及IL-6蛋白表達(dá)下降（均P＜0.05）。O-T組與O-P組相比，PPARγ表達(dá)下降，脂聯(lián)素表達(dá)升高，NF-κB及IL-6表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1、表5。

2.6 光鏡和電鏡下心肌病理改變 光鏡下觀察，LETO組大鼠心肌厚度正常，心肌細(xì)胞排列整齊、致密，細(xì)胞核大小均一，肌纖維整齊，無明顯斷裂，細(xì)胞間質(zhì)較少；O-C組大鼠心肌明顯肥厚，心肌細(xì)胞增大，細(xì)胞核大小不一，可見肌纖維增粗?jǐn)嗔?、排列紊亂，部分心肌細(xì)胞肌漿溶解。Masson染色顯示，LETO組心肌細(xì)胞排列規(guī)整紅染，心肌間質(zhì)無明顯膠原纖維增生，而O-C組心肌細(xì)胞間隙增大，心肌間質(zhì)中出現(xiàn)大量膠原纖維。PAS染色顯示O-C組心肌間質(zhì)中糖原沉積；O-P組心肌肥厚，心肌纖維排列整齊，心肌細(xì)胞輕度腫脹，但無明顯糖原沉積；OT組心肌纖維排列規(guī)整，無明顯心肌纖維腫脹且無明顯糖原沉積，見圖2。

電鏡下觀察，LETO組大鼠心肌細(xì)胞質(zhì)膜完整，肌絲排列整齊，各條帶清晰可見，線粒體無腫脹，呈線狀排列，而O-C組大鼠心肌組織出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害，肌原纖維斷裂，核周間隙擴(kuò)張，糖原和脂褐素沉積，心肌線粒體出現(xiàn)溶解。O-P組心肌纖維排列整齊，心肌細(xì)胞輕度腫脹，肌纖維間水腫，線粒體腫脹、嵴斷裂，并可見較多的脂滴沉積。O-T組大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)改變較O-C組明顯減輕，大部分心肌纖維排列整齊，線粒體膜基本完整，少部分線粒體水腫，嵴斷裂，無肌原纖維壞死和溶解。見圖2。

Tab.2 The changes of heart weight,the ratio of HW/BW and blood pressure in four groups表2 各組大鼠心臟重量、HW/BW以及血壓的變化 （±s）

Tab.2 The changes of heart weight,the ratio of HW/BW and blood pressure in four groups表2 各組大鼠心臟重量、HW/BW以及血壓的變化 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與 LETO 組比較，b與 O-C 組比較，c與 O-P 組比較，P＜0.05

組別LETO組O-C組O-P組O-T組F n 12 10 8 10 22周體質(zhì)量（g）453.61±12.39 495.95±13.62a 525.54±14.44a 521.14±16.04a 5.958＊＊48周體質(zhì)量（g）536.25±33.99 591.90±91.20a 812.63±61.09ab 571.10±73.73c 12.581＊＊心臟質(zhì)量（g）1.53±0.21 1.85±0.15a 2.15±0.32ab 1.53±0.10bc 19.469＊＊48周HW/BW（g/kg）2.85±0.33 3.20±0.63 2.68±0.30b 2.71±0.28b 3.112＊SBP（mmHg）99.58±7.94 102.28±8.49 99.86±4.21 87.82±5.63abc 5.740＊＊DBP（mmHg）66.43±11.71 64.06±4.15 63.14±5.38 52.98±2.44abc 8.298＊＊

Tab.3 The changes of serum inflammatory cytokines in four groups表3 各組大鼠血清炎性因子的變化 （±s）

Tab.3 The changes of serum inflammatory cytokines in four groups表3 各組大鼠血清炎性因子的變化 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與 LETO 組比較，b與 O-C 組比較，c與 O-P 組比較，P＜0.05

組別LETO組O-C組O-P組O-T組F n 12 10 8 10 IL-6（ng/L）10.49±2.83 12.19±3.00 9.23±2.57b 6.73±1.91b 4.699＊TNF-α（ng/L）317.89±33.48 368.22±62.53a 346.14±45.31 319.38±27.56b 3.657＊MCP-1（ng/L）31.64±4.85 43.90±6.73a 34.90±6.35b 34.64±7.59b 3.956＊脂聯(lián)素（mg/L）2.02±0.69 0.77±0.34a 1.65±0.43b 1.99±0.69b 5.970＊＊PPARγ（μg/L）27.32±2.23 20.75±0.72a 30.05±4.61b 29.44±2.45b 4.983＊

3 討論

OLETF大鼠是一種肥胖、胰島素抵抗的自發(fā)T2DM的遺傳型動物模型，其發(fā)病時間在不同研究中存在較大的變異。Kaneko等［8］發(fā)現(xiàn)，OLETF 大鼠長期高脂飲食更能加快T2DM的進(jìn)程。本實(shí)驗(yàn)中，O-C組經(jīng)過長期高脂飲食后，表現(xiàn)為高血糖癥、高胰島素血癥以及輕度肥胖等特點(diǎn)，與文獻(xiàn)報道一致［9］。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦可明顯降低脂肪組織中的炎性因子的表達(dá)，提高胰島素敏感性，對OLETF大鼠胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的改善更是得到了OGTT試驗(yàn)和高胰島素-正糖鉗夾實(shí)驗(yàn)的雙重證實(shí)［10-11］。然而，目前針對小劑量替米沙坦干預(yù)后的OLETF大鼠心肌病理形態(tài)改變的研究較少，尤其是在糖尿病早期。本研究證實(shí)，O-C組OLETF大鼠經(jīng)長期高脂飼養(yǎng)時極易進(jìn)展為T2DM，OGTT和高胰島素-正糖鉗夾實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也證實(shí)O-C組大鼠存在胰島素抵抗。而在其22周齡未發(fā)生糖尿病時分別給予小劑量的替米沙坦和吡格列酮干預(yù)后，T2DM發(fā)病情況有所改善。與此同時，與O-C組相比，O-T組大鼠心臟質(zhì)量、HW/BW、SBP、DBP顯著降低，提示替米沙坦可以有效逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，這可能與其降低血壓減輕心臟室壁所受到的壓力有關(guān)。

Tab.4 The changes of PPARγ1,PPARγ2 and IL-6 mRNA expression levels in myocardial tissues of four groups表4 各組大鼠心肌PPARγ1、PPARγ2及IL-6 mRNA的表達(dá)變化 （±s）

Tab.4 The changes of PPARγ1,PPARγ2 and IL-6 mRNA expression levels in myocardial tissues of four groups表4 各組大鼠心肌PPARγ1、PPARγ2及IL-6 mRNA的表達(dá)變化 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與 LETO 組比較，b與 O-C 組比較，c與 O-P組比較，P＜0.05

組別LETO組O-C組O-P組O-T組F n 12 10 8 10 PPARγ 1 1.24±0.39 1.00±0.29 1.69±0.28ab 1.46±0.29b 4.649＊PPARγ 2 1.08±0.17 1.00±0.26 1.41±0.35b 1.20±0.22 3.773＊IL-6 0.49±0.18 1.00±0.43a 0.69±0.14 0.46±0.13b 5.173＊＊

Fig.1 The protein expression levels of PPARγ,adiponectin,NF-κB and IL-6 in myocardial tissues in four groups圖1 各組大鼠心肌PPARγ、脂聯(lián)素、NF-κB及IL-6蛋白表達(dá)變化

Tab.5 The protein expression levels of PPARγ,adiponectin,NF-κB and IL-6 in myocardial tissues in four groups表5 各組大鼠心肌PPARγ、脂聯(lián)素、NF-κB及IL-6蛋白表達(dá)變化 （±s）

Tab.5 The protein expression levels of PPARγ,adiponectin,NF-κB and IL-6 in myocardial tissues in four groups表5 各組大鼠心肌PPARγ、脂聯(lián)素、NF-κB及IL-6蛋白表達(dá)變化 （±s）

＊＊P＜0.01；a與 LETO 組相比，b與 O-C 組相比，c與 O-P 組相比，P＜0.05

組別LETO組O-C組O-P組O-T組F n 12 10 8 10 PPARγ 1.80±0.17 1.00±0.12a 3.02±0.44ab 2.24±0.38abc 37.937＊＊脂聯(lián)素1.75±0.17 1.00±0.13a 1.39±0.28ab 2.01±0.14abc 27.208＊＊NF-κB 0.51±0.02 1.00±0.14a 0.78±0.02ab 0.83±0.03ab 39.279＊＊IL-6 0.56±0.02 1.00±0.07a 0.81±0.11ab 0.69±0.18b 13.546＊＊

心肌間質(zhì)膠原纖維沉積和心肌纖維化是糖尿病心肌病變的一種重要特征。心肌纖維化是心臟成纖維細(xì)胞活性增加，過度產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）異常沉積的過程。ECM包括膠原蛋白、彈性纖維、黏多糖和糖蛋白等，ECM的過度沉積可引起心臟硬度增加，順應(yīng)性降低，影響心臟的正常舒張和收縮功能［12］。PPARγ 是一種核激素受體，可分為 γ1、γ2 和γ3三種亞型，PPARγ1是PPARγ的主要形式，其表達(dá)范圍較PPARγ2廣泛，PPARγ2主要在脂肪組織中表達(dá)［13］。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ在人類心室組織中也有表達(dá)，PPARγ激動劑可以參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝以及改善糖尿病心肌代謝異常，減輕心肌ECM的沉積及纖維化，改善心肌肥厚，而PPARγ拮抗劑（GW9662）則可加重心肌纖維化［14］。Qi等［15］發(fā)現(xiàn)，PPARs激動劑通過NF-κB及活化蛋白-1（AP-1）等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制細(xì)胞產(chǎn)生IL-6以及TNF-α等炎性因子，從而對心肌肥厚發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用。NF-κB是炎性因子基因表達(dá)需要的轉(zhuǎn)錄因子，AngⅡ可通過作用于AT1受體，啟動一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終激活NF-κB，包括炎性因子在內(nèi)的許多細(xì)胞因子及細(xì)胞黏附分子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)心臟纖維化；而炎性因子如TNF-α，IL-1β又可上調(diào)成纖維細(xì)胞上的AT1受體數(shù)量，加速 AngⅡ引起的心肌纖維化［16］。Wang 等［17］發(fā)現(xiàn)，心肌組織TNF-α在糖尿病時表達(dá)明顯增加，TNF-α可誘導(dǎo)原癌基因c-myc和c-fos mRNA表達(dá)，引起心肌間質(zhì)膠原纖維堆積、膠原蛋白沉著和間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心肌的重構(gòu)。IL-6是左室重構(gòu)的重要調(diào)控信號分子，可使膠原合成與分泌增加，促進(jìn)組織纖維化。本研究中，與O-C組相比，O-T組血清TNF-α、MCP-1及IL-6的表達(dá)水平顯著降低。同時病理染色可見O-C組大鼠心肌纖維腫脹，排列紊亂，心肌間質(zhì)中大量膠原纖維及糖原沉積，心肌糖原沉積越多，心功能下降越明顯。糖原沉積在心肌內(nèi)可能對心肌細(xì)胞造成損傷，從而影響心功能。Masson染色顯示，O-T組大鼠心肌間質(zhì)膠原沉積較O-C組明顯減少，電鏡下心肌纖維排列整齊，線粒體膜基本完整，線粒體損傷較O-C組明顯減輕。以上結(jié)果提示，替米沙坦作為部分PPARγ激動劑上調(diào)循環(huán)及心肌組織中PPARγ的表達(dá)，減輕心肌纖維化，延緩心肌重構(gòu)。

脂聯(lián)素是主要由脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，具有改善胰島素敏感性及抗炎等作用［18］。近幾年的研究顯示，心室肌細(xì)胞也能合成、分泌脂聯(lián)素，其可通過自分泌和旁分泌方式調(diào)節(jié)心臟功能和心肌代謝，激活并上調(diào)心肌中 PPARγ 的表達(dá)［19］。Hirotsugu等［20］發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平是左心室肥厚的獨(dú)立危險因素。Guo等［21］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可抑制由心臟超負(fù)荷引起的心肌肥大。本研究中，經(jīng)小劑量替米沙坦干預(yù)后，OLETF大鼠循環(huán)及心肌中脂聯(lián)素表達(dá)水平明顯上調(diào)，提示這可能是替米沙坦改善心肌重構(gòu)的可能機(jī)制之一。既往吡格列酮在改善胰島素抵抗以及降低T2DM發(fā)病率方面顯現(xiàn)出較大的優(yōu)勢，然而，其也導(dǎo)致體質(zhì)量增加及心肌內(nèi)脂質(zhì)沉積等不良反應(yīng)［2-3］。相比之下，替米沙坦在降壓、降脂、抑制炎性因子及改善心肌光鏡及電鏡下超微結(jié)構(gòu)等多方面比吡格列酮更具優(yōu)勢。

Fig.2 The pathological morphology of myocardial tissue under light microscope and electron microscope of four groups圖2 各組大鼠心肌組織光鏡及電鏡下病理形態(tài)變化

綜上，小劑量替米沙坦可部分通過上調(diào)OLETF大鼠循環(huán)及心肌組織中PPARγ的表達(dá)，通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制炎性因子的表達(dá)，上調(diào)脂聯(lián)素的表達(dá)，減輕心肌纖維化，延緩心肌重構(gòu)。

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