替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療幽門(mén)螺桿菌感染性胃潰瘍患者的效果及對(duì)胃功能和腸道菌群的影響

甘麗虹 么玲 鄭麗 劉鵬 方念

【摘要】 目的：探討采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染性胃潰瘍患者的效果及對(duì)胃功能與腸道菌群的影響，為Hp感染性胃潰瘍患者的臨床治療提供參考。方法：選取南昌市第一醫(yī)院2020年5月-2022年5月收治的98例患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各49例。其中對(duì)照組行傳統(tǒng)四聯(lián)療法，觀察組則行替普瑞酮改良四聯(lián)療法，兩組治療時(shí)長(zhǎng)均為4周。對(duì)比兩組治療前后胃功能、腸道菌群的變化，評(píng)估用藥療效。結(jié)果：治療后，觀察組總有效率（93.88%）顯著高于對(duì)照組（79.59%）（P<0.05）；觀察組Hp根除率為87.76%，高于對(duì)照組的65.31%（P<0.05）。治療后，觀察組胃黏膜嚴(yán)重程度優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）低于對(duì)照組，胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）和胃蛋白酶原比（PGR）均高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組腸球菌、腸桿菌、葡萄球菌均低于對(duì)照組，乳酸桿菌和雙歧桿菌均高于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.20%）與對(duì)照組（16.33%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp感染性胃潰瘍患者有根除Hp、抗?jié)儭⒏纳莆葛ひ汉臀腹δ?、恢?fù)腸內(nèi)菌群的穩(wěn)態(tài)的作用，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 替普瑞酮 幽門(mén)螺桿菌 胃潰瘍 腸道菌群

[Abstract] Objective： To explore the effects of modified quadruple therapy with Teprenone in the treatment of patients with Helicobacter pylori （HP） infected gastric ulcer and its influence on gastric function and intestinal flora， so as to provide reference for the clinical treatment of patients with HP infected gastric ulcer. Method： A total of 98 patients admitted to the First Hospital of Nanchang from May 2020 to May 2022 were selected as the study objects and randomly divided into control group and observation group， with 49 cases in each group. The control group received traditional quadruple therapy， and the observation group received modified quadruple therapy with Teprenone. The treatment duration of both groups was 4 weeks. The changes of gastric function and intestinal flora before and after treatment were compared between the two groups， the therapeutic effect was evaluated. Result： After treatment， the total effective rate of observation group （93.88%） was significantly higher than that of control group （79.59%） （P<0.05）. The eradication rate of Hp in the observation group was 87.76%， which was higher than 65.31% in the control group （P<0.05）. After treatment， the severity of gastric mucosa in observation group was better than that in control group （P<0.05）. After treatment， pepsinogen Ⅱ （PGⅡ） in the observation group was lower than that in the control group， and the ratio of pepsinogen Ⅰ （PGⅠ） and pepsinogen （PGR） were higher than those of the control group （P<0.05）. After treatment， enterococcus， enterobacter and staphylococcus in observation group were lower than those in control group， while lactobacillus and bifidobacterium were higher than those in control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group （10.20%） and the control group （16.33%） （P>0.05）. Conclusion： Modified quadruple therapy with Teprenone in the treatment of HP infected gastric ulcer patients has the effects of eradicating HP， anti-ulcer， improving gastric mucus and gastric function， and restoring intestinal flora homeostasis， with good safety.

[Key words] Teprenone Helicobacter pylori Gastric ulcer Intestinal flora

First-author's address： The First Hospital of Nanchang， Nanchang 330008， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.010

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種微厭氧、螺旋狀的細(xì)菌，可感染胃的上皮內(nèi)層。據(jù)統(tǒng)計(jì)每年因感染Hp的死亡人數(shù)超百萬(wàn)，Hp感染是胃黏膜癌變的主要原因[1-2]。近年臨床在Hp陽(yáng)性患者中檢出擴(kuò)散型早期胃癌（early gastric cancer，EGC）。多項(xiàng)研究證實(shí)，Hp感染為擴(kuò)散型EGC與腸道型EGC的風(fēng)險(xiǎn)要因，臨床要求根治Hp感染從而降低患者的病發(fā)率[3-4]。目前，面對(duì)這一公共衛(wèi)生問(wèn)題，患者Hp感染根治后，Hp陰性EGC的可能性隨之增加，應(yīng)當(dāng)在1～2周內(nèi)重視，同步用藥或連續(xù)用藥，具體用藥方案為甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林等抗生素用藥，臨床療效顯著，很大程度降低攜帶Hp的人數(shù)占比[5]。臨床傳統(tǒng)三聯(lián)療法的pH控制藥物為質(zhì)子泵抑制劑（PPI），同時(shí)或連續(xù)使用克拉霉素、甲硝唑或阿莫西林兩種抗生素1～2周，取得了較好療效。但是需要注意，這種療法也面臨著抗生素耐藥性上升[6-7]。藥物外排泵和膜通透性改變、逃逸突變、藥物失活等是抗生素耐藥的原因，抗生素耐受性造成復(fù)發(fā)或頑固性Hp感染[8]。通過(guò)大量研究證實(shí)，臨床根治Hp時(shí)采用含鉍劑四聯(lián)療法效果明顯，尤其用于具備抗生素耐藥性菌株療效顯著[9]。然而，當(dāng)前臨床上在保護(hù)胃黏膜時(shí)，選擇傳統(tǒng)四聯(lián)療法取得的效果不甚理想，而替普瑞酮能夠促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞的修復(fù)再生、改善胃潰瘍，促進(jìn)黏液分泌[10]。之前在治療Hp感染性患者時(shí)，關(guān)于替普瑞酮改良四聯(lián)療法的研究尚少，該療法對(duì)于胃黏膜治療效果及對(duì)胃功能和腸道菌群的影響尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，因此本研究的先進(jìn)性、創(chuàng)新性在于此。基于此，本研究將替普瑞酮改良四聯(lián)療法用于南昌市第一醫(yī)院2020年5月-2022年5月收治的98例Hp感染性患者，分析其療效及對(duì)胃功能和腸道菌群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院在2020年5月-2022年5月收治的98例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：快速尿素酶與14C尿素呼氣試驗(yàn)，確定Hp陽(yáng)性；與臨床現(xiàn)行Hp感染診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[11]；均確診Hp感染性胃潰瘍；資料詳細(xì)；無(wú)其他疾病對(duì)本研究產(chǎn)生干擾；年齡18～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：本身存在心、肝、腎嚴(yán)重系統(tǒng)疾病與免疫疾?。挥薪谖覆壳谐放c質(zhì)子泵抑制劑、抗生素用藥史；智力低下、無(wú)法正常溝通；對(duì)本研究的用藥方案有過(guò)敏病史；身體存在功能部位障礙；神志不清晰或因各種原因無(wú)法配合治療；處于妊娠期或者哺乳期。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（編號(hào)：BJXCGWY20160218），患者對(duì)治療方案知情并簽署同意書(shū)。

1.2 方法 觀察組選擇替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療：主要給予患者阿莫西林（生產(chǎn)廠家：四川援健藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21023908，規(guī)格：0.25 g）0.5 g/次，3次/d；奧美拉唑（生產(chǎn)廠家：悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056577，規(guī)格：20 mg）20 mg/次，2次/d；替普瑞酮[生產(chǎn)廠家：衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093656，規(guī)格：50 mg]50 mg/次，3次/d；克拉霉素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960227，規(guī)格：0.25 g）0.25 g/次，1次/d治療，共治療4周。對(duì)照組選擇傳統(tǒng)四聯(lián)療法治療：采用阿莫西林、克拉霉素、奧美拉唑等治療同觀察組，基于此服用果膠鉍（生產(chǎn)廠家：山西振東安欣生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10920072，規(guī)格：50 mg）50 mg/次，4次/d，共治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)文獻(xiàn)[12]《內(nèi)科學(xué)》作為本研究用藥療效的評(píng)判依據(jù)：患者在治療后胃潰瘍情況已經(jīng)完全不見(jiàn)，或是淡化轉(zhuǎn)為瘢痕，身體炎癥均已消失為痊愈；患者在治療后胃潰瘍面積明顯改善，縮小超過(guò)50%，身體依然存在一定炎癥表現(xiàn)為有效；患者在治療后胃潰瘍面積并無(wú)明顯改善，炎癥情況變化不明顯為無(wú)效?？傆行?痊愈+有效。

1.3.2 Hp根除情況 觀察比較兩組Hp根除率。

1.3.3 胃黏膜嚴(yán)重程度 根據(jù)文獻(xiàn)[13]《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)》中相關(guān)判別標(biāo)準(zhǔn)，觀察胃黏膜黏液層、表面上皮、小凹上皮和腺管上皮表面的Hp。無(wú)：特殊染色片上未見(jiàn)Hp；輕度：偶見(jiàn)或小于標(biāo)本全長(zhǎng)1/3，有少數(shù)Hp；中度：Hp分布超過(guò)標(biāo)本全長(zhǎng)1/3而未達(dá)2/3或連續(xù)性、薄而稀疏地存在于上皮表面；重度：胃潰瘍組織內(nèi)成堆分布Hp，基本超出組織標(biāo)本的全長(zhǎng)。

1.3.4 胃功能情況 選擇發(fā)光免疫分析法，治療前分別取患者5 mL靜脈血，采用上海透景生命科技股份有限公司提供的試劑盒進(jìn)行胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）檢測(cè)，并計(jì)算胃蛋白酶原比（PGR），PGR=PGⅠ/PGⅡ。

1.3.5 腸道菌群 應(yīng)用臨床專(zhuān)用藥敏分析系統(tǒng)，以及微生物鑒定法，分別對(duì)患者治療前后的新鮮糞便進(jìn)行收集培養(yǎng)，鑒定菌群包括乳酸桿菌和雙歧桿菌、腸球菌、腸桿菌、葡萄球菌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率（93.88%）顯著高于對(duì)照組（79.59%）（字2=4.346，P=0.037），見(jiàn)表2。

2.3 兩組Hp根除情況比較 觀察組Hp根除率為87.76%（43/49），高于對(duì)照組的65.31%（32/49）（字2=6.874，P=0.009）。

2.4 兩組胃黏膜嚴(yán)重程度比較 治療前，兩組胃黏膜嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組胃黏膜嚴(yán)重程度均優(yōu)于治療前（Z=87.055、15.044，P=0.000、0.001），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組胃功能比較 治療前，兩組PGⅠ、PGⅡ、PGR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組PGⅠ和PGR均升高，PGⅡ均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組PGⅠ和PGR均高于對(duì)照組，PG Ⅱ低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組腸道菌群比較 治療前，兩組腸道菌群比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組乳酸桿菌和雙歧桿菌明顯增高，腸球菌、腸桿菌和葡萄球菌明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組乳酸桿菌和雙歧桿菌均高于對(duì)照組，腸球菌、腸桿菌、葡萄球菌均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.20%，低于對(duì)照組的16.33%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.798，P=0.372），見(jiàn)表6。

3 討論

3.1 替普瑞酮改良四聯(lián)療法的作用 本研究顯示，觀察組總有效率（93.88%）高于對(duì)照組（79.59%）（P<0.05），顯示替普瑞酮改良四聯(lián)療法優(yōu)于傳統(tǒng)療法，對(duì)胃潰瘍面積和胃內(nèi)炎癥反應(yīng)的改善效果更優(yōu)。這是因?yàn)樵谥委熚秆缀臀笣儠r(shí)，替普瑞酮能夠增加休克蛋白HSP70表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胃黏膜再生能力和增強(qiáng)人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移率，進(jìn)而促進(jìn)胃黏膜快速愈合[14]。

本研究顯示，治療后，觀察組的胃黏膜嚴(yán)重程度改善效果優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組PG Ⅱ低于對(duì)照組（P<0.05），PG Ⅰ和PGR均高于對(duì)照組（P<0.05）。顯示出通過(guò)對(duì)患者實(shí)施替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，在改善胃黏膜血流量，以及抗?jié)?、增加胃黏膜等方面產(chǎn)生的作用顯著。分析原因：胃蛋白酶原是胃蛋白的前體，主要由泌酸腺的主細(xì)胞分泌，根據(jù)胃部黏膜的功能與形態(tài)分為Ⅰ和Ⅱ兩種類(lèi)型。PG Ⅱ廣泛存在于十二指腸近端、十二指腸腺、胃竇、胃小彎，而PG Ⅰ主要存在于胃小彎[15]。一旦人體感染Hp，就會(huì)相繼減少主細(xì)胞的具體數(shù)量，導(dǎo)致胃底腺逐漸萎縮，無(wú)疑增加了患者腸化生轉(zhuǎn)變假幽門(mén)腺化生的可能性，隨之提高血清PG Ⅱ指標(biāo)水平[16]。而替普瑞酮可增加胃黏膜中黏蛋白的合成和分泌及氨基己糖含量，進(jìn)而促進(jìn)胃黏膜修復(fù)[17]。

本研究顯示，治療后，觀察組腸球菌、腸桿菌、葡萄球菌均低于對(duì)照組（P<0.05），乳酸桿菌和雙歧桿菌均高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。顯示在改善腸道菌群方面，替普瑞酮改良四聯(lián)療法取得的優(yōu)勢(shì)顯著，同時(shí)有極佳的安全性。分析原因：在人體內(nèi)存在的各類(lèi)菌群作用不同，腸道微生物群參與人體的多樣生理功能調(diào)節(jié)過(guò)程。乳酸菌對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的外膜起破壞作用，有著極強(qiáng)的抗菌保護(hù)效果，溶菌酶作為乳酸的宿主，抗菌活性得到明顯增強(qiáng)[18]。雙歧桿菌和腸桿菌科二者合力有利于短鏈脂肪酸（SCFA）的合成，凝固酶和葡萄球菌毒力存在密切關(guān)聯(lián)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能同樣相關(guān)于SCFA[19]。雙歧桿菌和乳酸桿菌可降低腎臟中草酸鹽結(jié)石[20]。

3.2 Hp根除治療的意義 本研究顯示，觀察組Hp根除率高于對(duì)照組，顯示通過(guò)給予患者替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，有利于盡快幫助患者恢復(fù)胃部的穩(wěn)態(tài)功能環(huán)境，縮小胃黏膜的萎縮范圍，極大地提升了患者的生活質(zhì)量。分析原因：既往研究證實(shí)，Hp是導(dǎo)致為胃潰瘍和胃癌的重要原因[21-22]。通過(guò)現(xiàn)有的抑酸藥物和抗生素治療，取得的療效越來(lái)越差，因此亟須選擇創(chuàng)新的治療方式。替普瑞酮改良四聯(lián)療法可通過(guò)改善胃黏膜組織的再生能力和局部微循環(huán)功能，有效抑制HP的生長(zhǎng)和繁殖，進(jìn)而提高Hp根除率。

綜上所述，在改善腸道菌群時(shí)，替普瑞酮改良四聯(lián)療法所具備的優(yōu)勢(shì)明顯，但因?yàn)槭艿斤嬍场⑸盍?xí)慣和環(huán)境等因素的影響，不同地域患者存在差異性，需進(jìn)一步調(diào)查研究患者的居住飲食等情況。

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（收稿日期：2022-12-07） （本文編輯：田婧）