腫瘤壞死因子-α抑制劑的研究進(jìn)展及不良反應(yīng)

胡雪 劉洋

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是巨噬細(xì)胞和活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一類(lèi)重要的細(xì)胞因子，它介導(dǎo)免疫反應(yīng)和炎癥損傷，參與了很多與自身免疫相關(guān)疾病的發(fā)病過(guò)程，中和血清中的TNF-α或抑制體內(nèi)TNF-α的活性可以有效地治療這些疾?。?］。研究表明：發(fā)生慢性炎癥性疾病時(shí)，TNF-α在體內(nèi)過(guò)量表達(dá)，導(dǎo)致骨、軟骨和組織炎癥損傷，在炎癥免疫性疾病中發(fā)揮了重要的病理生理學(xué)作用。TNF抑制劑被批準(zhǔn)用于多種免疫相關(guān)疾病的治療［2］，包括特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)［3-5］、Crohn’s ?。?］和強(qiáng)直性脊柱炎(AS)［7］、銀屑?。?］、頑固的哮喘和慢性梗阻性肺部疾?。?］等，應(yīng)用單克隆抗體來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎近幾年逐漸增加［10］。目前已被批準(zhǔn)上市的TNF-α抑制劑有：英夫利昔單抗 (infliximab，商品名 Remicade類(lèi)克)，依那西普 (etabercept，商品名Enbrel益賽普)，阿達(dá)木單抗(adalimumab，商品名Humira)，賽妥珠單抗 (certolizumab pegol，商品名Cimzia)，戈利木單抗 (golimumab，商品名Simponi)。其中，依那西普在我國(guó)批準(zhǔn)臨床研究，英夫利西單抗為我國(guó)進(jìn)口，其他四種TNF-α抑制劑未在我國(guó)上市。與傳統(tǒng)抗風(fēng)濕性藥物相比，TNF-α抑制劑最大優(yōu)勢(shì)在于其不僅可快速(1～2周起效)減輕關(guān)節(jié)炎癥，改善功能，還可顯著阻止關(guān)節(jié)病的放射學(xué)進(jìn)展。它們的效果優(yōu)于甲氨蝶呤(MTX)，適用于各期活動(dòng)性RA，對(duì)MTX療效欠佳者仍有一定療效，部分早期RA患者經(jīng)此治療后病情可完全緩解，可以說(shuō)，應(yīng)用TNF-α抑制劑治療RA是近十年來(lái)風(fēng)濕病治療領(lǐng)域最大進(jìn)展。下面對(duì)已上市的五種TNF-α抑制劑作進(jìn)一步的介紹。

1 英夫利昔單抗

英夫利昔單抗(商品名Remicade)是TNF-α人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性膜結(jié)合型TNF-α，競(jìng)爭(zhēng)性抑制TNF-α與p55/p75受體的結(jié)合，從而使TNF-α失去活性，不抑制TNF-β的活性。英夫利昔單抗是一種新的生物制劑，能有效減緩疾病進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。根據(jù)已有研究的結(jié)論，在RA患者治療中引入英夫利昔單抗，療效顯著優(yōu)于甲氨蝶呤等傳統(tǒng)治療措施，對(duì)早期風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有益。臨床上應(yīng)用于治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎;常規(guī)治療效果不佳的中重度克羅恩病、瘺管性克羅恩病;與甲氨蝶呤合用，治療中至重度活動(dòng)性RA，中重度慢性斑塊型銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病;常規(guī)治療效果不佳的潰瘍性結(jié)腸炎。其成本很高，但增加的成本基本保持在普遍可以接受的經(jīng)濟(jì)性要求的范圍內(nèi)。因此，英夫利昔單抗與傳統(tǒng)治療措施相比，具有較好的經(jīng)濟(jì)性［11］。

2 依那西普

依那西普是(商品名Enbrel)由75KD人腫瘤壞死因子受體功能區(qū)和人IgG組成的可溶性TNF-α受體融合蛋白，通過(guò)阻止TNF-α與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合而抑制其活性，減輕炎性反應(yīng)。其作用機(jī)制可能包括：(1)降低炎性細(xì)胞因子(如IL-6、MMP-1、MMP-3)的產(chǎn)生;(2)抑制輔助T細(xì)胞向炎癥區(qū)域的趨化;(3)增加骨形成和抑制骨吸收。同時(shí)，依那西普并不影響患者的整體免疫功能，治療后患者的外周血白細(xì)胞表面抗原表型、T細(xì)胞分化功能、血清Ig水平及遲發(fā)型超敏反應(yīng)均無(wú)明顯變化［12］。

藥代動(dòng)力學(xué)研究表明其經(jīng)皮下注射后緩慢吸收，峰濃度時(shí)間為(51±14)h，峰值濃度為(1.46±0.72)mg/L，半衰期大約70～100 h［13］，每周1～2次給藥。成人使用依那西普的藥代動(dòng)力學(xué)不受性別、年齡、人種、甚至心臟和腎臟功能的影響，但不同的遺傳背景可能會(huì)影響患者的臨床療效［14］。依那西普是國(guó)內(nèi)首先應(yīng)用于臨床的TNF抑制劑。

3 阿達(dá)木單抗

阿達(dá)木單抗(商品名Humira)是一種完全人源化的重組TNF-α單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物。它是由英國(guó) Cambridge Antibody Technology(CAT)與美國(guó)雅培公司聯(lián)合研制，2003年1月首次在美國(guó)上市，隨后相繼在德國(guó)、英國(guó)和愛(ài)爾蘭獲準(zhǔn)上市。用于緩解抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)治療無(wú)效的結(jié)構(gòu)性損傷的中至重度RA成年患者的體征與癥狀?？蓡为?dú)使用，也可與甲氨蝶呤或其他DMARD合用。4項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究對(duì)本品的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在治療活動(dòng)性RA時(shí)，未見(jiàn)本品與其他DMARD聯(lián)合使用導(dǎo)致的特異不良反應(yīng)［15］。

阿達(dá)木單抗治療AS的長(zhǎng)期療效和安全性評(píng)估的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示，本品成功達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，即減輕了AS患者的疼痛和炎癥。其他證據(jù)也證實(shí)了本品的療效，包括減緩疾病活動(dòng)程度、誘導(dǎo)疾病部分緩解、改善患者軀體功能和提高患者生活質(zhì)量等。阿達(dá)木單抗組與安慰劑組因不良反應(yīng)中止臨床研究的比率近似，總體上，阿達(dá)木單抗組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于安慰劑組，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、注射部位反應(yīng)和頭痛［16］，嚴(yán)重的不良反應(yīng)為重度感染、神經(jīng)功能影響以及淋巴系統(tǒng)的某些惡性腫瘤。

4 賽妥珠單抗

賽妥珠單抗(商品名Cimzia)是由UCB制藥公司開(kāi)發(fā)的聚乙二醇化人抗 TNF-α抗體 Fab片段產(chǎn)品 certolizumab pegol(CDD-870，Cimzia)，采用了Nektar治療公司先進(jìn)的聚乙二醇化技術(shù)，其特殊部位連接著聚乙二醇，以延長(zhǎng)循環(huán)半衰期，但仍保持結(jié)合活性。Cimzia是唯一一個(gè)抗TNF生物制技被批準(zhǔn)在2008年用于腸道克隆病，其于2009年用于RA［17］。

Ⅱ期臨床研究的藥動(dòng)學(xué)和安全性評(píng)價(jià)顯示，Cimzia半衰期為2周;皮下和靜脈給藥的安全性無(wú)顯著差異，耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度，常見(jiàn)有頭痛、惡心、鼻咽炎或病情加重;這兩種給藥途徑均不會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)菌感染、結(jié)核病、死亡、狼瘡及惡性腫瘤發(fā)生率的增加［6］。

Cimzia給藥間隔為2或4周，與甲氨喋呤(MTX)聯(lián)合用藥或單獨(dú)用藥。臨床試驗(yàn)表明，與單用MTX比較，聯(lián)合用藥24周后RA患者的癥狀和體征獲得顯著改善，一些患者甚至1～2周即取得療效。另外，影像資料表明，通過(guò)24～52周的治療，Cimzia與MTX聯(lián)合用藥可抑制關(guān)節(jié)損害的進(jìn)一步惡化，與MTX單獨(dú)用藥比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 戈利木單抗

2009年4月13日，加拿大在全球率先批準(zhǔn)先靈葆雅公司的戈利木單抗注射劑(golimumab，商品名Simponi)上市，其為1月1次用皮下注射制劑，可用于中度至重度活動(dòng)性RA、活動(dòng)性銀屑病性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等治療。同年4月份，這種新藥已在美國(guó)和加拿大獲準(zhǔn)上市銷(xiāo)售［18］。

與阿達(dá)木單抗一樣，golimumab是一個(gè)完全的人IgG1κ抗TNF抗體，可以選擇性的中和可溶性及與膜結(jié)合的TNF-α。盡管二者被報(bào)道有相同的血清半衰期，大約為兩周，但阿達(dá)木單抗是2周給藥1次，golimumab是每月給藥1次，而且患者經(jīng)培訓(xùn)可以自行給藥。研究表明，二者表現(xiàn)出相同的功效以及與當(dāng)前TNF-α抑制劑相同的不良反應(yīng)［19，20］。其臨床藥理學(xué)研究表明：golimumab重鏈和輕鏈的恒定區(qū)與人鼠嵌合單克隆抗體-英夫利西單抗相應(yīng)的恒定區(qū)的氨基酸的序列是相同的。與英夫利西單抗相比，golimumab的不同區(qū)域的重鏈和輕鏈與人的序列相似。

5.1 使用劑量 大量試驗(yàn)表明，已批準(zhǔn)的 golimumab是采用Medarex公司靶向及中和過(guò)量TNF-α的 Ulti MAb技術(shù)制成的。使用劑量為每月皮下注射50 mg。推薦的注射部位是大腿和下腹部，并且注射部位不能出現(xiàn)敏感、傷痕、紅腫等問(wèn)題。注射時(shí)可采用戈利木單抗SmartJect自動(dòng)注射器或載藥注射器。其每0.5毫升溶液包括：50 mg的golimumab抗體，0.44 mg的組氨酸和鹽酸-L-組氨酸一水化合物，20.5 mg山梨醇，0.08 mg聚山梨酯80和注射用水。溶液的pH值大約為5.5，載藥注射器以及自動(dòng)注射器的針蓋必須包含天然橡膠，golimumab必須在2～8℃冷藏，避光保存。

5.2 臨床研究 Golimumab治療RA的Ⅰ期臨床研究獲得了令人鼓舞的結(jié)果。其中一項(xiàng)單劑量臨床試驗(yàn)中，36名患者隨機(jī)分別接受靜脈注射golimumab 0.1～1.0 mg/kg和安慰劑;在第2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)中，分別給52名患者皮下單劑量注射本品0.3～3 mg/kg和安慰劑或于第0、2和4周皮下注射 golimumab 0.3或1 mg/kg和安慰劑。結(jié)果顯示，單次或多次使用的安全性和耐受性良好;在第1項(xiàng)試驗(yàn)中，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，而在第2項(xiàng)試驗(yàn)中，有1例發(fā)生乳腺癌，另有1例因過(guò)敏反應(yīng)退出;golimumab呈現(xiàn)劑量成比例的線性藥動(dòng)學(xué)特性，可降低炎性標(biāo)記物水平［21］。

Golimumab為新型TNF-α抑制劑，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，皮下注射50～100 mg/月并聯(lián)用甲氨蝶呤治療活動(dòng)期RA1年，患者DAS28可獲持續(xù)改善?；颊咄庵苎蠩選擇素、白介素-18(IL-18)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平下降，可預(yù)測(cè)golimumab治療RA的效果［22］。

加拿大一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn) (GO-FORWARD)［23］，采用甲氨蝶呤聯(lián)合golimumab治療活動(dòng)性RA。這項(xiàng)研究研究納入的444例患者以3∶3∶2∶2的比例被隨機(jī)分配到接受安慰劑注射劑+甲氨蝶呤膠囊(組1)、golimumab 100 mg注射劑+安慰劑膠囊(組2)、golimumab 50 mg注射劑+甲氨蝶呤膠囊(組3)、golimumab 100 mg注射劑+甲氨蝶呤膠囊(組4)，每4周皮下注射1次，主要終點(diǎn)為第14周時(shí)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)改善20%(ACR20)或以上的患者比例。結(jié)果表明，上述4個(gè)組在第14周時(shí)達(dá)到ACR20的患者比例依次為33.1%、44.4%(P=0.059)、55.1%(P=0.001)、56.2%(P ＜0.001)，說(shuō)明 golimumab與甲氨蝶呤合用能顯著地減輕患者癥狀和體征，改善身體功能。

5.3 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) TNF-α抑制劑是免疫抑制劑，使用TNF-α抑制劑的患者有細(xì)菌感染的危險(xiǎn)，這包括霉菌感染，如肺組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、念珠菌病、曲霉菌病、肺孢子蟲(chóng)病及其他真菌感染。澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局(TGA)在新一期的《澳大利亞不良反應(yīng)公告》中發(fā)布腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑可能誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的信息，2009年底，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)也發(fā)布了相關(guān)信息。由此引起了對(duì)TNF抑制劑安全性的廣泛關(guān)注［2］。在TNF抑制劑的使用過(guò)程中被報(bào)道出許多嚴(yán)重的，潛在的致命肺部毒性，特別是來(lái)自肺纖維化［24］。免疫疾病患者使用TNF抑制劑治療30個(gè)月后患癌風(fēng)險(xiǎn)增加，兒童患者中出現(xiàn)48例腫瘤病例，其中有一半為淋巴瘤，其他為白血病、黑色素瘤和實(shí)體瘤，但兒童中很少發(fā)生的平滑肌肉瘤、肝癌和腎細(xì)胞癌也有報(bào)道，共有11例死亡。

在上述5種TNF-α抑制劑中，Remicade致腫瘤的概率最大;Enbrel則有很大的致淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn);Humira和Cimzia因在兒童患者中較少使用而未有這方面的數(shù)據(jù)報(bào)道;Simponi也因在這些研究分析完成之后才獲得批準(zhǔn)，而無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)［25］。因此，在使用藥物的過(guò)程中應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)體征的變化，如發(fā)熱、全身乏力、體重減輕、發(fā)汗、咳嗽、呼吸困難等疾病。若出現(xiàn)持續(xù)的感染癥狀應(yīng)該停藥，并進(jìn)行全面的診斷。在重新評(píng)價(jià)感染的風(fēng)險(xiǎn)和利益，并與傳染病專(zhuān)家咨詢之后再重新考慮使用TNF-α抑制劑。

盡管抗TNF-α制劑與其他傳統(tǒng)的治療藥物相比有明顯的臨床療效，給一些嚴(yán)重的自身免疫性疾病患者的治療帶來(lái)了希望，但是在多數(shù)的臨床試驗(yàn)中，TNF-α抑制劑對(duì)RA患者的治療也只有少于50%的人獲得50%的臨床療效。因此，還有大量的RA和其他炎癥性關(guān)節(jié)病患者僅獲部分療效甚或少數(shù)人根本無(wú)效。通過(guò)對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制和自身免疫炎癥過(guò)程的認(rèn)識(shí)，將會(huì)擴(kuò)大新的治療分子的范圍，其中的一些分子將會(huì)成為治療疾病的新靶標(biāo)。由此可見(jiàn)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抗TNF-α的分子靶點(diǎn)、降低TNF-α抑制劑的免疫原性、評(píng)價(jià)不同TNF-α抑制劑的臨床治療效果是醫(yī)學(xué)科研工作者及醫(yī)務(wù)人員的新挑戰(zhàn)。

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