鐵調(diào)素調(diào)控與鐵代謝相關(guān)疾病研究進展

亢必勃，秦源，張久聰

1.空軍軍醫(yī)大學(xué) 唐都醫(yī)院傳染病科，陜西 西安 710038；2.蘭州總醫(yī)院 消化科，甘肅 蘭州 730050

鐵離子參與了機體許多新陳代謝過程，包括氧運輸和能量產(chǎn)生等，鐵元素也是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素和各種非血紅素酶的重要組分。同時鐵離子也有毒性，游離鐵離子可通過Fenton（芬頓）反應(yīng)促進活性氧的產(chǎn)生，造成細胞損傷。因此，組織中的鐵含量需要被精確調(diào)控，確保鐵載量始終處于正常生理水平[1-2]。多種疾病可引起人體鐵代謝失調(diào)，如血色病、慢性丙型肝炎和酒精性肝病等。最近幾年對于機體鐵代謝的研究逐漸增多，但仍有許多問題需要繼續(xù)深入探索[3-4]。許多分子參與鐵代謝調(diào)控，其中鐵調(diào)素（hepcidin）是機體鐵代謝的中心調(diào)控分子。研究鐵調(diào)素有助于對人體鐵代謝紊亂機理的深入認識。在此，我們簡要綜述鐵調(diào)素調(diào)控與鐵代謝相關(guān)疾病的關(guān)系。

1 機體鐵代謝

機體鐵代謝涉及鐵的吸收、轉(zhuǎn)運、利用、儲存和循環(huán)等過程。在成年人體內(nèi)，肝細胞是儲存鐵的主要器官，為機體代謝提供鐵離子。小腸吸收的鐵離子和巨噬細胞釋放的鐵離子是機體鐵離子的主要來源[5]。食物中的Fe3+被十二指腸細胞色素還原為可溶性Fe2+后與二價鐵離子轉(zhuǎn)運體1（DMT1）結(jié)合轉(zhuǎn)運至小腸上皮細胞。細胞中的一部分鐵離子以鐵蛋白形式儲存，另一部分鐵離子通過鐵運輸?shù)鞍祝‵PN）穿過細胞的基底膜釋放到血液中[6]。血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）與鐵離子綁定，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TfR2）結(jié)合，在細胞內(nèi)吞作用下進入胞內(nèi)，并在內(nèi)涵體中酸化釋放鐵離子。人類TfR1和TfR2的結(jié)構(gòu)非常相似，有45%的同源性，一級結(jié)構(gòu)有60%的相似性。TfR1廣泛表達于各組織，TfR2主要在肝臟中表達[7-8]。由于缺乏有效的鐵排出機制，機體鐵離子主要通過腸道細胞脫落排出體外，少量由膽汁、汗液、尿液和皮膚細胞脫落排出。成年男性平均每天排出約1mg鐵，成年女性平均每天排出約2mg鐵。

2 鐵調(diào)素調(diào)控機制

2000年Krause和Park等[9]分別從人血清和尿中提純得到鐵調(diào)素。該分子是一種肝臟細胞分泌的由25個氨基酸殘基組成的抗菌肽，由8個半胱氨酸殘基構(gòu)成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，它的2個臂被4個二硫鍵連接[10]。鐵調(diào)素是人體鐵代謝系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)分子，其表達受到炎癥因子、低氧及其他機體信號通路的影響[11]。Nemeth和Lim等[12]的研究顯示，鐵調(diào)素可使其受體膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）內(nèi)化，從而抑制小腸上皮細胞、巨噬細胞中鐵離子釋放到血漿中。

鐵調(diào)素被多種信號通路調(diào)控。許多因素可以影響鐵調(diào)素的表達，但是其分子機制尚未完全闡明。調(diào)控鐵調(diào)素表達的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）/SMAD和信號轉(zhuǎn)化器及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路[13]。BMP信號通路的激活是通過與鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白（HJV）共同結(jié)合細胞表面BMP受體，使得細胞內(nèi)SMAD磷酸化，并作用于BMP反應(yīng)元件，從而激活轉(zhuǎn)錄。研究證明，BMP/SMAD通路中的多種BMP分子都參與了調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達[14]。此外，與BMP/SMAD通路相關(guān)的鐵傳遞蛋白水平和細胞內(nèi)鐵離子儲存量同樣影響了鐵調(diào)素表達。細胞炎癥性因子IL-6與STAT3通路特異性應(yīng)答有關(guān)。IL-6可通過STAT應(yīng)答元件激活鐵調(diào)素啟動子，促進鐵調(diào)素mRNA的轉(zhuǎn)錄。因此，機體感染的炎癥反應(yīng)可以通過STAT3信號通路增加鐵調(diào)素表達[15]。

有研究報道低氧環(huán)境可抑制鐵調(diào)素表達。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）可能間接通過影響血幼素分解抑制鐵調(diào)素表達。HIF增強了小腸對鐵離子的吸收、攝取和血紅素合成，抑制了鐵調(diào)素產(chǎn)生，保證了充足的鐵離子用于紅細胞生成。HIF同樣通過生成紅細胞抑制了鐵調(diào)素表達[16]。HIF-1轉(zhuǎn)錄復(fù)合體可結(jié)合于弗林蛋白酶基因啟動子的低氧應(yīng)答元件[17]，顯著增加弗林蛋白酶mRNA的轉(zhuǎn)錄。HJV可阻遏BMP通路減少鐵調(diào)素的表達。因此，在低氧環(huán)境或運動時，HJV表達水平升高，抑制了鐵調(diào)素表達。目前生理學(xué)原因造成的低氧對鐵調(diào)素表達的調(diào)控作用仍然不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，維生素D也參與了鐵調(diào)素調(diào)控。維生素D通過綁定其受體介導(dǎo)的鐵調(diào)素基因轉(zhuǎn)錄，抑制鐵調(diào)素表達[18]。

3 鐵調(diào)素與鐵代謝相關(guān)疾病

血色病可導(dǎo)致組織中廣泛的鐵蓄積。大量的鐵離子進入血漿會引起早發(fā)型器官失調(diào)，如心力衰竭。鐵調(diào)素表達調(diào)控與血色病發(fā)病機制密切相關(guān)。研究證實，鐵調(diào)素基因突變會導(dǎo)致體內(nèi)鐵調(diào)素表達下降造成嚴重的鐵過載，進而發(fā)展為血色病[19]。在遺傳性血色癥和β地中海貧血癥中，鐵過載是肝臟纖維化、肥胖、心力衰竭的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，幼年型血色病家族中存在鐵調(diào)素基因突變，但多數(shù)幼年型血色病是由調(diào)控鐵調(diào)素表達的HJV基因編碼突變引起的[20]。

慢性丙型肝炎常出現(xiàn)輕到中度的肝臟鐵離子蓄積，對肝臟造成損害。肝鐵過載可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)發(fā)生，促進肝細胞損傷和肝纖維化。由于鐵元素也是腫瘤細胞生長的必需元素，慢性丙型肝炎患者伴隨肝鐵過載癥狀可加速肝細胞癌（HCC）的進展。與其他病原體不同，丙型肝炎病毒（HCV）感染引發(fā)的炎癥不能刺激鐵調(diào)素表達。慢性丙型肝炎患者盡管伴有炎癥發(fā)生，但鐵調(diào)素的表達水平卻受到抑制，進而發(fā)生肝鐵過載。其原因可能是HCV誘導(dǎo)的活性氧通過增加組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶活性抑制了CCAAT/增強子綁定蛋白α（C/EBPα）與鐵調(diào)素啟動子綁定[21]，“中和”了炎癥對鐵調(diào)素表達的促進作用。目前，慢性丙型肝炎中是否存在通過BMP/SMAD抑制鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄表達的途徑仍不確定。

酒精性肝病是由于長期過量飲酒所導(dǎo)致的肝臟疾病，發(fā)病率逐年增加，對人們健康和社會發(fā)展造成嚴重威脅。長期過量飲酒會增加肝臟負擔(dān)，導(dǎo)致肝細胞受損、纖維化和肝硬化，最終引發(fā)肝功能衰竭。臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使輕到中度攝入酒精，也可促進腸上皮細胞和肝細胞攝取鐵，引起血清鐵蛋白水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高[22]。同時，乙醇和鐵離子造成的肝損傷具有協(xié)同作用。長期過量攝入酒精，肝實質(zhì)細胞會出現(xiàn)劑量依賴性的鐵過載，直至嚴重的酒精性鐵質(zhì)沉著癥[23]。研究表明，鐵調(diào)素表達受到酒精代謝的抑制是導(dǎo)致肝臟鐵蓄積的主要原因。其機制可能是由于肝臟鐵調(diào)素表達降低，促進了小腸對鐵離子的吸收。酒精代謝抑制酶可以阻斷酒精代謝對鐵調(diào)素表達的抑制，抗氧化劑如維生素E和乙酰半胱氨酸同樣能阻斷酒精代謝介導(dǎo)的鐵調(diào)素調(diào)控[24]。

值得注意的是，血色病、酒精性肝病及慢性丙型肝炎之間存在協(xié)同加強效應(yīng)。過量飲酒可加快血色病患者肝硬化進程，造成肝臟鐵過載。而臨床研究表明，在HCV感染的基礎(chǔ)上飲酒，或者在酒精性肝病的基礎(chǔ)上并發(fā)HCV感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，患者將更易發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌[25]。而這幾種疾病都與鐵代謝異常密切相關(guān)，提示鐵調(diào)素調(diào)控在這幾種疾病病程進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4 結(jié)語

鐵調(diào)素在生理和病理條件下對機體鐵代謝起重要的負調(diào)控作用，而鐵代謝的異常、機體貧血、炎癥、缺氧等情況的變化則可通過相應(yīng)的信號通路負反饋于鐵調(diào)素的調(diào)控作用，最終影響機體鐵代謝。血色病、慢性丙型肝炎和酒精性肝病之間存在協(xié)同加強效應(yīng)，且常并發(fā)鐵代謝失調(diào)，鐵代謝失調(diào)會加速上述疾病的進展。鐵調(diào)素調(diào)控通路受到抑制可能是這幾種疾病導(dǎo)致鐵代謝紊亂的主要機制。對鐵調(diào)素的深入研究有助于認識人體鐵代謝失調(diào)及其相關(guān)疾病，并提供潛在的新的臨床診斷和治療依據(jù)。