小劑量阿奇霉素在低呼出氣一氧化氮（FeNO）測定值哮喘中的應(yīng)用價值

鄧智強 樊勛

[摘要] 目的 探討小劑量阿奇霉素在低呼出氣一氧化氮（FeNO）測定值哮喘中的應(yīng)用價值。 方法 該實驗方便選取2015年6月—2017年6月期間在該院診治的慢性中度持續(xù)期哮喘患者66例，隨機分兩組：A組（n=33）：舒利迭（規(guī)格：250 μg）吸人 ，2次/d，B組（n=33）：除給予A組治療外，加用阿奇霉素，口服，0.25 g，1次/d，每周連服3 d；連續(xù)治療24周。觀察FEV1/預(yù)計值，PEF變異率，哮喘控制測試（ACT）評分變化及藥物不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后與治療前比較，A組治療后FEV1/預(yù)計值（73.23±4.98）%，ACT評分（19.94±2.56）%，PEF變異率（29.56±5.41）%較治療前FEV1/預(yù)計值（69.05±3.45）%，ACT評分（16.64±2.19）分，PEF變異率（37.00±2.71）%有明顯好轉(zhuǎn)（P<0.05），B組治療后FEV1/預(yù)計值（77.15±6.15）%，ACT評分（22.58±2.00）分，PEF變異率（26.95±5.01）%較治療前FEV1/預(yù)計值（68.10±5.59）%，ACT評分（16.79±2.27）分，PEF變異率（37.14±3.96）%有顯著改善（P<0.05），在B組治療后與A組治療后比較中，B組FEV1/預(yù)計值（77.15±6.15）%，ACT評分（22.58±2.00）分，PEF變異率（26.95±5.01）%與A組治療后FEV1/預(yù)計值（73.23±4.98）%，ACT評分（19.94±2.56）分，PEF變異率（29.56±5.41）%比較，B組較A組改善更加顯著（P<0.05）。結(jié)論 對于低FeNO測定值哮喘患者，長期小劑量服用阿奇霉素，可提升FEV1/預(yù)計值，降低PEF變異率，有助于哮喘控制管理。

[關(guān)鍵詞] 阿奇霉素；呼出氣一氧化氮；哮喘；哮喘控制測試評分

[中圖分類號] R4 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）01（b）-0137-03

[Abstract] Objective To study the application value of small-dose azithromycin in the asthma with low expiratory air FeNO measurement value. Methods 66 cases of asthma patients with chronic and moderate duration in our hospital from June 2015 to June 2017 were convenient selected and randomly divided into groups with 33 cases in each， the group A used the seretide （specification： 250 μg）， 2 times/d， while the group B used the azithromycin on the basis of the group A， oral administration 0.25 g， 1 times/d， for three days every week， and 24 weeks in total， and the FEV1/predication value， PEF variation rate， ACT score changes and adverse reactions of drugs were observed. Results The FEV1/predication value， ACT score and PEF variation rate in the group A after treatment were obviously improved compared with those before treatment， [（73.23±4.98）%， （19.94±2.56）points， （29.56±5.41）% vs （69.05±3.45）%， （16.64±2.19）points， （37.00±2.71）%]（P<0.05）， in the group B， the FEV1/predication value， ACT score and PEF variation rate after treatment were obviously improved compared with those before treatment， [（77.15±6.15）%， （22.58±2.00）points， （26.95±5.01）% vs （68.10±5.59）%， （16.79±2.27）points， （37.14±3.96）%] P（P<0.05）， and the FEV1/predication value， ACT score and PEF variation rate in the group B after treatment were more obvious than those in the group A， [（77.15±6.15）%， （22.58±2.00）points， （26.95±5.01）% vs （73.23±4.98）%， （19.94±2.56）points， （29.56±5.41）%]（P<0.05）. Conclusion The long-term administration of small-dose azithromycin for asthma patients with low FeNO measurement value can improve the FEV1/predication value and reduce the PEF variation rate， and it contributes to asthma control management.

[Key words] Azithromycin； Expiratory air FeNO； Asthma； Asthma control test score

哮喘是常見慢性氣道疾病之一，發(fā)病率高，目前認為氣道慢性炎癥是其病因之一，而胸悶氣促是其特點，哮喘可分為兩大內(nèi)型，2型輔助T細胞（Th2）相關(guān)性哮喘及非Th2相關(guān)性哮喘，其中Th2相關(guān)性哮喘以氣道嗜酸粒細胞性炎癥為特征，而非Th2相關(guān)性哮喘機制相對復(fù)雜，包括中性粒細胞性哮喘等[1]，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素目前有研究表明，其具有許多抗菌外的作用[2]，該研究針對2015年6月—2017年6月期間在該院診治的哮喘患者66例，探討小劑量阿奇霉素在低FEN0測定值哮喘中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇在該院診治的哮喘患者66例為研究對象，根據(jù)中國支氣管哮喘治療指南2016版診斷標(biāo)準，處于慢性中度持續(xù)期，且呼出氣一氧化氮（FeNO）測定值小于25 ppb；其中A組（n=33），男性18例，女性15例，病程（10.74±4.77）年，年齡（52.09±16.18）歲；B組，，男性17例，女性16例，病程（10.15±5.37）年，年齡（50.89±17.08）歲；A組及B組在病情嚴重度，性別，病程，年齡等一般資料相對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），其中有下述情況者予以排除：既往有惡性腫瘤病史，不能配合肺功能檢查，近1個月內(nèi)有哮喘嚴重發(fā)作者或肺部感染，合并有慢性阻塞性肺疾病或支氣管擴張患者，該研究經(jīng)該院倫理委員會通過，試驗前簽署知情同意書。

1.2 方法

66例患者隨機分成A組和B組 各33例，A組：舒利迭（沙美特羅/氟替卡松） （規(guī)格：250 μg，生產(chǎn)批號：H20140164）吸人 ，2次/d；B組：在應(yīng)用舒利迭基礎(chǔ)上，加用阿奇霉素，（規(guī)格：0.25 g，生產(chǎn)批號：FAR2609006）口服，0.25 g，1次/d，每周連服3 d；連續(xù)治療24周， 治療過程嚴格限制使用其他平喘藥或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

1.3 觀察指標(biāo)

對比AB組治療前后的FEV1/預(yù)計值，PEF變異率，哮喘控制測試評分（ACT）變化，以及監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A組及B組治療前與治療后各指標(biāo)的比較

A組治療前后，F(xiàn)EV1/預(yù)計值、PEF變異率和哮喘控制測試（ACT）均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；B組治療前后，F(xiàn)EV1/預(yù)計值、PEF變異率和哮喘控制測試（ACT）均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 治療后A組與B組各指標(biāo)的比較

采用兩獨立樣本t檢驗法，對治療后A組與B組的FEV1/預(yù)計值、PEF變異率和哮喘控制測試（ACT）進行比較。從結(jié)果可知，治療后A組與B組FEV1/預(yù)計值、PEF變異率和哮喘控制測試（ACT）的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 藥物不良反應(yīng)

A組：輕度聲音嘶啞1例；B組：輕度惡心1例，輕度手顫1例。

3 討論

哮喘病因繁多，而炎癥是關(guān)鍵，目前研究表明，1型輔助T細胞（Th1）/2型輔助T細胞（Th2）中的細胞因子失衡是哮喘起因之一[3]，Th2細胞被認為與嗜酸性細胞產(chǎn)生相關(guān)[4]，可誘發(fā)激素敏感型哮喘。Th1細胞則可調(diào)低嗜酸性細胞水平，誘發(fā)嗜酸細胞的凋亡，其機制與IFN-r密切相關(guān)[5-6]，而呼出氣一氧化氮（FeNO）可作為氣道嗜酸粒細胞性炎癥的間接指標(biāo)[7-8]，F(xiàn)eNO<25 ppb表明氣道嗜酸粒細胞性炎癥低下，對類固醇類反應(yīng)低。

目前研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[9-10]。Guy GB等[11]選取重癥哮喘患者通過阿奇霉素治療6個月，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯治療組與安慰劑組相比急性加重率無明顯差異，但對非嗜酸粒細胞性重癥哮喘進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯治療26周，可顯著降低急性加重率（P<0.05）。該研究中，選取FeNO<25 ppb處于中度持續(xù)期哮喘患者，其氣道炎癥考慮以非嗜酸粒細胞性炎癥為主，分別給予舒利迭及小劑量阿奇霉素聯(lián)合舒利迭治療24周，結(jié)果2組肺功能以及哮喘控制測試評分均有明顯好轉(zhuǎn)（P<0.05），但是阿奇霉素組與對照組相比，阿奇霉素組FEV1/預(yù)計值，PEF變異率及哮喘控制測試評分改善更加明顯，見表2，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與Guy GB研究結(jié)果相似。王濤等[12]選取研究對象為首次確診哮喘患者，給予阿奇霉素口服0.25 g 1次/d，2次/周以及舒利迭2次/d吸入，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療12個月后小劑量阿奇霉素聯(lián)合舒利迭組其FEV1/預(yù)計值（1.82±0.32）%，PEF（1.86±0.38）%較單純舒利迭組FEV1/預(yù)計值（1.62±0.38）%，PEF（1.65±0.41）%有明顯提升（P<0.05），結(jié)果與該研究相似。對于大環(huán)內(nèi)酯類抗炎機制目前尚未完全明確，Ding等[13]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量克拉霉素可作用于Th1細胞轉(zhuǎn)錄因子，阻斷其分化，從而降低Th1細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，Simpson[14] 等在難治性非嗜酸性哮喘患者的研究中發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可使得痰中IL-8濃度降低，中性粒細胞彈性蛋白酶減少，從而起到抗炎作用。該研究缺乏對治療前后細胞炎癥因子動態(tài)觀察，有一定局限性。

綜上述上，大環(huán)內(nèi)酯類在哮喘中的抗炎作用越發(fā)受到重視，其不良反應(yīng)較輕，而細菌耐藥問題尚需進一步探討，對于低FeNO測定值哮喘患者，長期小劑量服用阿奇霉素，可提升FEV1/預(yù)計值，降低PEF變異率，有助于哮喘控制管理。

[參考文獻]

[1] 葉文婧，宋琳，郭雪君，等. 支氣管哮喘表型分型的研究進展[J]. 臨床肺科雜志，2015（12）：2291-2296.

[2] 李金琴，童瑾.阿奇霉素的抗菌外效應(yīng)研究及臨床進展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，35（8）：1126-1129.

[3] 趙春蘭，于華鳳，韓玉玲，等. 流式CBA法檢測哮喘患兒Th1/Th2和Treg/Th17細胞因子失衡情況[J]. 醫(yī)學(xué)檢驗與臨床，2017，28（4）：1-5.

[4] 王熠杰，趙生濤，楊旭，等.IL-17A抑制Th2細胞分化減輕哮喘小鼠氣道嗜酸性粒細胞炎癥[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2017，39（10）：954-959.

[5] 吳慶金，李永凌，董光輝，等.全氟化合物與兒童哮喘及Th1/Th2免疫應(yīng)答平衡相關(guān)性研究[J].國際免疫學(xué)雜志，2016， 39（6）：532-538.

[6] 黃偉強，李惠，袁梅， 等.支氣管哮喘患者外周血T細胞亞群Th1、Th2及其相關(guān)細胞因子水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015，55（20）：40-41.

[7] 易芳，陳如沖，羅煒，等.呼出氣一氧化氮測定在激素敏感性咳嗽診斷中的價值[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（5）：377.

[8] 楊龍. 呼出氣一氧化氮與哮喘相關(guān)性研究進展[J]. 海南醫(yī)學(xué)，2017，28（7）：1137-1140.

[9] 林江濤，張永明，王長征，等.大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2017，56（7）：546-557.

[10] 邵維莉，?；埽淌|，等.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物免疫調(diào)節(jié)的文獻計量分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（2）：172-175.

[11] Guy GB，Christine VS，Paul J，et al.Azithromycin for pre-vention of exacerbations in severe asthma（AZISAST）：a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial[J].Thorax，2013，68（4）：322-329.

[12] 王濤，裴復(fù)陽，宋曉萍，等. 小劑量阿奇霉素對支氣管哮喘患者呼出氣NO濃度及肺功能的影響[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（9）：122-124.

[13] Ding FM，Zhu SL，Shen C， et al. Low-dose clarithromycin therapy 'modulates CD4（+） T-cell responses in a mouse model of chronicPseudomonas aeruginosa lung infection[J]. Respirology， 2012，17（4）：727-734.

[14] Simpson JL，Powell H， Boyle M J，et al.Clarithromyein targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（2）：148-155.

（收稿日期：2017-10-17）